В анализах крови при лимфосаркоме у ребенка

Клинические симптомы лимфосаркомы у детей проявляются в зависимости от первичной локализации опухоли и распространения опухолевого роста, а также симптомами интоксикации.

Выраженность различных локализаций лимфосаркомы у детей тесно связана с гистологическим и иммунологическим вариантами опухоли.

Почти 50% лимфосарком первично возникает в лимфатических узлах брюшной полости, средостения, периферических. В остальных случаях опухоль локализуется экстранодально и может поражать кишечный тракт, миндалины, мягкие ткани, кожу, кости и пр.

Целесообразно выделение следующих основных локализаций лимфосарком:

1) брюшная полость с первичным поражением кишечника или лимфатических узлов (30—40%);

2) лимфатические узлы средостения и поражение вилочковой железы (20-30%);

3) периферические лимфатические узлы (12—20%);

4) глоточное Вальдейерово кольцо (12%);

5) прочие локализации (мягкие ткани, кожа, печень, почки, яичко, молочные железы и т. д.).

Клиническая классификация Ann-Arbor, применяемая для лимфогранулематоза, при стадировании лимфосаркомы у детей малоприемлема. В настоящее время наибольшее распространение получила классификация S. Murphy, согласно которой выделяют 4 стадии лимфосаркомы у детей.

Клинические стадии лимфосаркомы (S. Murphy, 1980)

I стадия — поражение одной нодальной или экстранодально и области (Е), за исключением средостения и брюшной полости.

II стадия — а) поражение одной экстранодальной области с вовлечением региональных лимфатических узлов (НЕ); б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; в) поражение двух экстранодальных областей с вовлечением региональных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (или без их вовлечения в процесс); г) первичное поражение желудочно-кишечного тракта (илеоцекальный угол) с вовлечением лимфатических узлов брыжейки (или без их вовлечения).

III стадия — а) поражение двух отдельных экстранодальных областей по обе стороны диафрагмы (IIIE); б) поражение двух и более областей лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы; в) все первичные опухоли средостения; г) все распространенные поражения брюшной полости и забрюшинного пространства.

IV стадия — одно из вышеуказанных поражений с вовлечением ЦНС и (или) костного мозга, костей или внутренних органов (печени, почек, легких, плевры, кожи, перикарда, желудка и других органов).

У больных лимфосаркомой могут наблюдаться симптомы интоксикации (снижение веса более чем на 10%, лихорадка выше 37,5—38°С, потливость); при их наличии к клинической стадии прибавляется символ «Б», а при отсутствии — «А».

Симптомами биологической активности процесса считаются:

1) повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше 500 Е/л;

2) повышение уровня церулоплазмина в сыворотке крови выше 200 Е/л.

Наличие этих симптомов обозначается символом «б», а отсутствие — «а».

Клиническая картина лимфосаркомы брюшной полости зависит от локализации первичного очага. Выделяют две формы: поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов и поражение желудочно-кишечного тракта (чаще всего опухоль локализуется в области илеоцекального угла). Заболевание длительное время существует бессимптомно. Могут отмечаться редкие неинтенсивные боли в животе, похудание, тошнота, рвота, потеря аппетита. В дальнейшем боли усиливаются, увеличивается живот за счет асцита, нарастает похудание. Нередко увеличивается печень и селезенка. При пальпации в животе определяется крупнобугристая, плотная опухоль.

Как уже отмечалось, при поражении кишечника процесс чаще всего локализуется в области илеоцекального угла, реже — в восходящем отделе ободочной кишки. Возможно вздутие живота, задержка стула вследствие кишечной непроходимости, вызванной инвагинацией кишки в результате опухолевого роста.

Забрюшинные поражения при лимфосаркоме встречаются редко и требуют дифференциального диагноза с нейробластомой и рабдомиосаркомой. Морфологическим субстратом при абдоминальных локализациях чаще всего являются В-лимфоциты.

Частота поражения костного мозга при этих опухолях достигает 25%, а ЦНС — 10%.

На втором месте по частоте лимфосаркома локализуется в переднем средостении с поражением внутригрудных лимфатических узлов и вил очковой железы. Заболевание вначале протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время профилактического обследования. В дальнейшем, у больных появляется кашель, одышка, затрудненное дыхание. На передней грудной стенке выражена венозная сеть. Возникает «синдром верхней половой вены» с резким нарушением дыхания, отеком и синюшностью шеи и лица.

Поражение лимфатических узлов средостения при лимфосаркоме.

Морфологическим субстратом при лимфосаркоме средостения в большинстве случаев являются Т-лимфоциты; согласно Working Formulation, опухоль часто классифицируется, как лимфобластная конволютная злокачественная лимфома. Для этого варианта опухоли характерна высокая частота поражения костного мозга (30—40%), оболочек головного и спинного мозга, гонад. Для данной локализации характерен быстрый ответ на лечение, однако, вследствие высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, быстро может наступить рецидив заболевания.

Поражение периферических лимфатических узлов может быть локальным или генерализованным. Наиболее часто в процесс вовлекаются лимфатические узлы шеи, подчелюстной области и реже подмышечные и паховые.

Поражение шейных лимфатических узлов слева при лимфосаркоме.

Поражение подмышечного лимфатического узла слева при лимфосаркоме.

Лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями, часто сливаются в конгломераты. У ряда больных отмечается первичное генерализованное поражение периферических лимфатических узлов с наличием увеличенной в размерах селезенки и печени.

При данной локализации опухолевые клетки представлены как Т-, так и В-лимфоцитами. Поражение костного мозга (20%) и оболочек головного мозга (10%) встречается реже, чем при медиастинальных и абдоминальных лимфосаркомах .

Поражение глоточного (Вальдейерова) кольца сопровождается «заложенностью» носа, изменением дыхания, ощущением инородного тела при глотании. Отмечается увеличение миндалин, свисание опухоли из носоглотки, которая нередко закрывает вход в ротоглотку. Опухоль синюшного цвета, бугристая. Иногда лимфосаркома прорастает в полость носа с распространением в назальные синусы, основание черепа. орбиту со сдавлением зрительных и других черепно-мозговых нервов.

При поражении носоглотки часто обнаруживаются увеличенные шейные и подчелюстные лимфатические узлы. Поражение костного мозга и ЦНС диагностируются реже, чем при других локализациях.

Поражение носоглотки

Поражение мягких тканей верхней челюсти справа при лимфо- головы при лимфосаркоме. саркоме.

Поражение мягких тканей часто локализуется на волосистой части головы в виде припухлости плотной консистенции, а также на передней грудной и брюшной стенках, спине. Очень редко лимфосаркома может возникать в молочных железах, яичке, яичниках.

Поражение ЦНС может встречаться при любой локализации лимфосаркомы и представлено инфильтрацией мозговых оболочек, черепно-мозговых нервов, внутричерепной опухолью с наличием следующих симптомов: головная боль, нарушение зрения, слуха, парез и параличи.

Лимфосаркома с поражением кожи проявляется в виде папулезных и узловатых образований величиной от горошины до размера грецкого ореха, плотной консистенции синюшно-красноватого цвета с возможным изъязвлением на поверхности.

Первичное поражение костей встречается редко (2—4%). При этом поражаются кости таза, лопатки, трубчатые кости с наличием различных размеров участков разряжения костной структуры и с наличием оссалгий.

В анализах периферической крови у больных с 1—11 стадиями лимфосаркомы изменений не отмечается, с III—IV стадиями часто наблюдается анемия, при поражении костного мозга — умеренная тромбоцитопения, увеличение числа лейкоцитов, гранулоцитов и иногда — бластные клетки.

При биохимическом исследовании крови у больных с распространенным процессом характерно повышение уровня ЛДГ и иногда — гаптоглобина и церулоплазмина.

Источник

Цели лечения: целью терапии должна быть гарантия достаточного локального и системного контроля.

Немедикаментозное лечение: режим, диета по показаниям и возрасту.

Медикаментозное лечение /1-9/:

Наиболее эффективным методом лечения НХЛ у детей является химиотерапия.

Основная часть Т -клеточных лимфосарком локализуется в средостении, а В-клеточных — в брюшной полости и носоглотке.

При определении стадии заболевания чаше всего используют классификацию ЭннАрбор в модификации Мэрфи для лимфосарком у детей (1980). Перед началом противоопухолевого лечения больного относят к одной из трех степеней риска в результате учета ряда прогностических факторов, таких как стадия, локализация, радикальность оперативного вмешательства, биологическая активность и др.

Лечение детей, больных лимфосаркомой, проводится в 3 этапа: индукция, консолидация и поддерживающее лечение.

Программа лечения и ее этапы отличаются в зависимости от иммунологического подварианта (Т- (не В-) и В-клеточный).

При лимфобластных и Т-клеточных лимфомах лечение идентично программе лечения ОЛЛ: длительные непрерывные курсы лечения – в течение – 2-х лет, использование в программе антрациклинов и аспарагиназы, для профилактики поражения ЦНС применяют эндольюмбальное введение химиопрепаратов и облучение головного мозга, поддерживающая терапия проводится в течение 1,5 лет.

При В-клеточных лимфомах- лимфома Беркита, диффузная В-крупноклеточная лимфома – используется короткие курсы ХТ, проводимые в жестко установленные сроки, общая продолжительность лечения 6 месяцев, использование в программе метотрексата в высоких дозах (1-5 г/м2 на 1 введение) и фракционно циклофосфамида, профилактика ЦНС проводится эндолюмбальным введение химипрепаратов без облучения головного мозга, поддерживающая терапия не проводится. Тактика ХТ зависит от объёма опухоли, стадии, резектабельностью, активностью ЛДГ и исходным поражением ЦНС.

При крупноклеточных анапластических лимфомах используется короткие курсы ХТ для индукции ремиссии, установленные в жестко установленные сроки, как при В-клеточной лимфоме, интенсивность и продолжительность ХТ зависить от стадии и резектабельности опухоли, поддерживающие циклы ХТ с учетом фенотипирования.

Интенсивность химиотерапии и продолжительность лечения больных зависят от степени прогностического риска.

Индуктивная химиотерапия:

СНОРЕ: 3-6 циклов с 3-х недельными перерывами.

СНОРЕ:

— винкристин 1,5 мг/м2 — 1-й день;

— циклофосфамид 500 мг/м2 — 1-й день;

— доксорубицин 30 мг/м2 — 1-й день;

— этопозид 100 мг/м2, с 3-го по 5-й дни;

— преднизолон 40-60 мг/м2, с 1-го по 5-й дни;

— метотрексат 6-12 мг эндолюмбально — 0-й (до начала ХТ) и 15-й дни;

— интерфероны;

— антибиотики, иммуноглобулин, колоностимулирующие факторы.

Консолидирующая лучевая терапия: ЛТ 30 гр. на зоны поражения.

Поддерживающая химиотерапия: СНОРЕ — 8 циклов и более в течение 1,5 лет.

При возможности (оснащенность, наличие всех перечисленных препаратов и препаратов сопроводительной терапии, оборудования) желательно проведение химиотерапии по ниже описанному протоколу (BFM).

Программа лечения Т- (не В-) клеточной лимфосаркомы (видоизмененная)

1. Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Индvкиия ремисcuи – Протокол 1:

— преднизолон 60 мг/м2, перорально, с 1-го по 28-й дни с постепенной отменой с 29-го по 36-й день;

— винкриcтин 1,5 мг/м2 (максимально 2мг), внутривенно, струйно; 8, 15, 22, 29 дни;

— рубомицин или адриамицин 30 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 8, 15, 22, 29 дни;

— L-аспарагиназа 10 000 ЕД/м2, внутривенно, капельно (1 час); 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни;

— циклофосфамид 1000 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), на фоне введения месна, 36-й и 64-й дни;

— цитарабин75 мг/м2, внутривенно, струйно; с 38-го по 41-й дни, с 45-го по 48-й дни, с 52-го по 55-й дни, с 59-го по 62-й дни;

— метотрексат 6-12 мг эндолюмбально; 0, 15, 29, 45, 59 дни.

Консолидацuя ремисcuи — Протокол M:

— 6-меркaптoпурин 25 мг/м2, перорально, с 1-го по 56-й дни;

— метотрексат 5000 мг/м2 или 2000 мг/м2, внyтpивенно, капельно, в течение 24 часов; 8, 22, 36, 50 дни (при невозможности применения указанной дозы используется 1000 мг/м2).

Примечание: фолинат кальция 15 мг/м2, внyтpимышечно; через 42, 48, 52 часа от начала инфузии Метотрексата.

— метотрексат 6-12 мг, эндолюмбально; 8, 22, 36, 52 дни.

Примечание: лечение по протоколу M начинается через 2 недели после окончания лечения по протоколу I.

Поддерживаюшее лечение:

— 6-меркaптoпурин 60 мг/м2, перорально, ежедневно, в течение 2 лет;

— метотрексат 20 мг/м2, внyтpимышечно, 1 раз в 7-10 дней, в течение 2 лет.

2. Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Индvкцuя ремисcuи — Протокол 1 (выше указан).

Консолидацuя ремиссии — Протокол М (выше указан)

Консолидацuя ремиссии — Протокол 2.

Протокол 2:

— дексаметазон 10 мг/м2, перорально, 1-21 дни, с дальнейшей постепенной отменой;

— винкристнн 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг), в/в, cтpуйно; 8, 15,22,29 дни;

— адриамицин 30 мг/м2, внyтpивенно, капельно (1 час); 8, 15,22,29 дни;

— L-аспарarиназа 10 000 EД/м2, внyтpивенно, капельно, 1 час; 8, 11, 15, 18 дни;

— циклофосфамид 1000 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), 36 день;

— цитарабин 75 мг/м2, внyrpивенно, cтpуйно, 38-41 и 45-48 дни;

— метотрексат 6-12 мг, эндолюмбально; 38-й, 45-й дни.

Лучевая терапия на головной мозг в СОД 12 гр. с 43 дня протокола.

Примечание: протокол 2 начинается через 2 недели после окончания протокола М.

Поддерживающее лечение:

— 6-меркаптопурин 60 мг/м2, перорально, ежедневно (24 мес.);

— метотрексат 30-40 мг/м2, перорально или внyтpимышечно, 1 раз в 7-10 дней (24 мес.).

Программа лечения В-клеточной лимфосаркомы

Предварительная (циторедуктивная) фаза:

— преднизолон 30 мг/м2, перорально, 1-5 дни или дексаметазон 5-10 мг/м2, внутрь, 1-5 дни;

— циклофосфан 200 мг/м2, внyтpивенно, капельно, в течение 1 часа, 1-5 дни;

— метотрексат 6-12 мг (в зависимости от возраста) + цитарабин 16-30 мг + преднизолон 4-10 мг эндолюмбально, 1-й день.

1. Прогрaмма лечения детей с I степенью прогностического риска.

Блок А:

— дексаметазон 10 мг/м2, перорально, с 1-го по 5-й дни;

— винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг), внутривенно, струйно, 1 день;

— метотрексат 500 мг/м2, внутривенно, капельно, в течение 24 часов (назначение фолината кальция: см. выше — протокол М);

— ифосфамид 800 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), с 1-го по 5-й дни (на фоне введения месны);

— этопозид 100 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 4-й, 5-й дни;

— цитарабин 150 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), 4 введения с интервалом 12 часов; 4-й, 5-й дни;

— метотрексат 6-12 мг + цитарабин 16-30 мг + преднизолон 4-10мг, эндолюмбально, 1 или 2-й день.

Блок В:

— дексаметазон 10 мг/м2, перорально, с 1-го по 5-й дни;

— винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг), внутривенно, струйно, 1-й день;

— метотрексат 500 мг/м2, внутривенно, капельно, в течение 24 часов (назначение фолината кальция см. выше), 1-й день;

— циклофосфамид 200 мг/м2, внутривенно, струйно, на фоне Месна, с 1-го по 5-й дни;

— адриамицин 25 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 4-й, 5-й дни;

— метотрексат, цитарабин, преднизолон (см. выше), эндолюмбально, 1-й день

Примечание: программа лечения состоит из двух блоков (А+В), проводимых с интервалом 2 недели.

2. Прогрaмма лечения детей со II и III cтeпeни прогностического риска.

Блок АА:

— дексаметазон 10 мг/м2, перорально, с 1-го по 5-й дни;

— винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг), внутривенно, струйно, 1-й день;

— метотрексат 500 мг/м2, внутривенно, капельно (см. выше), 1-й день;

— ифосфамид 800 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), с 1-го по 5-й дни (на фоне введения месна);

— этопозид 100 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 4-й, 5-й дни;

— цитарабин 150 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час), 4 введения, с интервалом 12 часов; 4-й, 5-й дни;

— метотрексат + цитарабин + преднизолон (см. выше), эндолюмбально; 1-й, 5-й дни.

Блок ВВ:

— дексаметазон 10 мг/м2, перорально, с 1-го по 5-й дни;

— винкристин 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг), внутривенно, струйно, 1-й день;

— метотрексат 500 мг/м2, внутривенно, капельно (см. выше), 1-й день;

— циклофосфамид 200 мг/м2, внутривенно, струйно, с 1-го по 5-й дни;

— адриамицин 25 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 4-й, 5-й дни;

— метотрексат + циторабин + преднизолон (см. выше), эндолюмбально; 1-й, 5-й дни.

Примечание: лечение проводится чередованием блоков АА и ВВ с интервалом 2 недели.

4 блока — при II степени риска и 6 блоков — при III степени риска.

Программа лечения детей с поражением ЦНС состоит из 6 чередующихся блоков AAz и BBz, отличающихся эндолюмбальным введением метотрексата, цитозара и преднизолона (через день в дозах для блока АА, поделенных на 3 (разовые дозы)); в 1-й, 3-й и 5-й дни.

При отсyтcтвии полного эффекта после проведения 2 блоков (АА и ВВ) назначается блок СС.

Блок СС:

— дексаметазон 20 мг/м2, перорально, с 1-го по 5-й дни;

— цитозар 200 мг/м2, внутривенно, капельно (3 часа), 4 введения, с интeрвалом в 12 часов; 1-й, 2-й дни.

— этопозид 150 мг/м2, внутривенно, капельно (1 час); 3-й, 4-й, 5-й дни;

— метотрексат + цитарабин + преднизолон (см. выше), эндолюмбально, 5 день.

Таргетная терапия: анти-СD20-антитело – ритуксимаб — химерный человеческий иммуноглобулин.

Высокий цитотоксический эффект при низкой системной токсичности позволяет успешно использовать ритуксимаб в первой линий терапии больным зрелоклеточными В-НХЛ групп высокого риска, а так же для лечения рецидивов. Применение ритуксимаба позоляет уменьшить дозировки цитостатиков, снизить частоту и тяжесть цитопенических осложнений при сохранений противоопухолевого эффекта. Показана высокая эффективность препарата в стандартной дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузии в комплексе с ПХТ при генерализованных стадиях СД20-позитивных В-НХЛ у детей и подростков.

Схема:

Ритуксимаб — 375 мг/м2, в/в, инфузия в течение 6-часов, после циторедукции, за 12 часов до первых 4-х курсов ПХТ по протоколу В-НХЛ БФМ-90, в первых 2-х курсах доза метотрексата снижена до 1 г/м2 за 24 час.

При использовании протокола В-НХЛ ритуксимаба для лечения детей и подростков с 3-4 стадиями В-НХЛ показатель общей выживаемости составил 88,5%.

Перечень лечебных мероприятий в рамках ВСМП:

— химиотерапия;
— лучевая терапия.

Тактика сопроводительной терапии при лечении Т- и В-клеточной лимфосаркомы у детей

В настоящее время разработан целый комплекс мер, позволяющих уменьшить частоту и тяжесть побочных реакций и осложнений во время про ведения лечения лимфосаркомы у детей.

В начале лечения главную опасность представляет синдром лизиса опухоли и развитие мочекислой нефропатии с острой почечной недостаточностью.

Главное условие предупреждения развития токсических реакций, вызванных синдромом лизиса опухолевых клеток, является массивная инфузионная терапия в дозе 3000 мл/м2/сутки (125 мл/м2/час) в составе: 5% глюкоза — 1500 мл/м2/сутки + 0,9% NaCl-1320 мл/м2/сутки + 4% NaНCО3 — 180 мл/м2/сутки.

Диурез стимулируется введением фуросемида. В профилактике мочекислой нефропатии важную роль играет назначение аллопуринол в дозе 300 мг/м2 в 3 приема в сутки (10 мг/кг), в первые 3-8 дней лечения.

Тромбоконцентрат переливается для поддержания количества тромбоцитов на уровне 50х109/л, позволяющем избежать кровотечений (особенно в случаях высокого бластного лейкоцитоза). Эритроцитниая масса переливается для поддержания гематокрита на уровне 30%, исключая случаи с инициальным гиперлейкоцитозом, когда трансфузия эритроцитной массы может резко повысить риск церебрального лейкостаза.

Инфекционные осложнения могут появиться на любом этапе лечения, однако наиболее опасны при развитии агранулоцитоза в периферической крови (с количеством гранулоцитов ниже 500 в 1 мм3).

При развитии агранулоцитоза в периферической крови необходима изоляция ребенка и проведение соответствующей терапии.

Последующее наблюдение: контроль состояния ремиссии после окончания терапии общий анализ крови ЛДГ, клинический и изобразительный контроль зоны локального поражения.
Интервалы наблюдения каждые 4-8 недель на первом году, каждые 3-4 месяца на втором году и каждые 6 месяцев на третьем году от начала терапии после этого, только при подозрении на рецидив. Период наибольшего риска рецидива составляет для пациентов с В-лимфомами и для пациентов с крупноклеточной анапластической лимфомой — 1,5 года от начала терапии, а для пациентов с лимфобластными лимфомами — приблизительно три года. Исследования костного мозга и ликвора после окончания терапии проводятся только в случае подозрения на рецидив, а не как рутинный контроль.

Источник