Общий анализ крови при мегалобластной анемии
Мегалобластная анемия — анемия, при которой происходит ингибирование синтеза ДНК при образовании эритроцитов в костном мозге.Синтез гемоглобина не нарушен.
Витамин B 12 и фолиевая кислота необходимы для синтеза ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Любые причины дефицита витамина-B12 или фолиевой кислоты приведут к нарушению синтеза ДНК. Неадекватный синтез ДНК приводит к нарушению созревания ядра. В то же время синтез РНК и белков в цитоплазме клеток не нарушены, гемоглобин синтезируется! поэтому созревание цитоплазмы опережает созревание ядра. Синтез ДНК страдает во всех пролиферирующих клетках, таких как клетки костного мозга(предшественники эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) и слизистой оболочки ЖКТ.
На рис. 1 отражен нормальный процесс созревания эритроцитов в костном мозге ( грудина и тазовые кости).
На рис. 2 отражен процесс формирования макроцитарных эритроцитов при дефиците фолиевой кислоты и витамина В12.
При дефиците В12/фолиевая кислота нарушено деление всех ростков кроветворения, имеет место неэффективный гематопоез, проявляющийся панцитопений, сокращение жизни эритроцитов (мегалобластная анемия).
Лабораторные данные при мегалобласной анемии:
↓ Hb/Hct, ↑ MCV, ↓ретикулоциты,↑ RDW, ↓ WBC, ↓тромбоциты (Plts)
Мазок периферической крови при мегалобластной анемии (кровь)
Макроциты – неполноценные эритроциты, овальные макроциты (рис.3).
Анизопойкилоцитоз (разнообразные формы и размер эритроцитов, рис.3)
Низкое содержание ретикулоцитов
Появление некоторого количества ядерных эритроцитов
Гиперсегментированные нейтрофилы (рис.3)
Гигантские тромбоциты (рис.3)
Панцитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Увеличение MCV, MCH при нормальном MCHC наблюдается при мегалобластной анемии, так как содержание гемоглобина в клетках повышено пропорционально увеличению размера эритроцитов.
В костном мозге при мегалобластной анемии изменено миелоидно/эритроидное отношение (от 2:1 к 1:2) из-за большого количества эритроидных предшественников.
Биохимические изменения при мегалобластной анемии: повышен непрямой билирубин, ~ в 1000 повышена активность лактатдегидрогеназы, повышено содержание гомоцистеина, снижено содержание витамина В12.
Клинические проявления мегалобластной (пернициозной анемии)
Мегалобластная анемия — это анемия, при которой дефицит витамина В12 обусловлен аутоиммунным разрушением париетальных клеток желудка, продуцируюших внутренний фактор: все симптомы анемии +• потеря веса, нарушения желудочно-кишечного тракта, боль в языке или во рту, глоссит; бледность и желтушность лимонного цвета, ранняя седина, ветилиго. Неврологические изменения (могут быть необратимыми): деменция, депрессия, поведенческие изменения (мегалобластное безумие); затруднения при ходьбе.
Витамин B12 обычно всасывается в подвздошной кишке. Для всасывания витамина В12 в подвздошной кишке необходим внутренний фактор (специфический белок) — энтероциты (клетки слизистой кишечника) подвздошной кишки имеют рецепторы не к В12, а к внутреннему фактору. Связывание комплекса витамин В12-внутренний фактор с рецептором сопровождается эндоцитозом (комплекс «проваливается» внутрь энтероцита).
Внутренний фактор секретируется париетальными клетками фундального отдела слизистой оболочки желудка. Пернициозная анемия – результат аутоиммунного разрушения клеток слизистой желудка, что приводит к дефициту внутреннего фактора и нарушению всасывания витамина В12.
Дефектный синтез ДНК осуществляется во всех пролиферирующих клетках, в том числе и ЖКТ, что проявляется глосситом (рис.)
Наиболее характерныe изменения слизистой желудка при пернициозной анемии — отсутствие париетальных клеток в фундальных железах желудка и снижение количества главных клеток — железистых клеток. Железистый эпителий слизистой желудка замещается бокаловидными клетками, которые секретируют слизь.Эти клетки похожими на те, что содержаться в слизистой оболочке толстой кишки. Патологическое явление замещения железистых клеток желудка клетками, секретирующими слизь, известно как интестинализация желудка (превращение слизистой желудка в слизистую кишечника) (рис.) — характерно для мегалобластной анемии.
Основные изменения при дефиците витамина В12 включают мозг и спинной мозг. Поражение нервной системы обусловлены дегенерацией миелина в следствие накопления метилмалоната и пропионата из-за нарушения превращения метилмалонил КоА в отсутствие витамина В12
Все эти изменения наблюдаются также при дефиците фолиевой кислоты за исключением неврологических изменений, так как при дефиците фолиевой кислоты не накапливается метилмалонат.
Тест Шиллинга и мегалобластная анемия
Тест Шиллинга — медицинское исследование, которое проводится пациентам с дефицитом витамина-В12. Цель теста состоит в том, что бы определить есть ли у пациента пернициозная анемия. Тест Шиллинга включает две части
Часть 1: витамин В12 вводится перорально (через рот) и внутримышечно
Часть 2: Витамин B12 перорально вводится с внутренним фактором.
Часть 1. В этой части теста известное количество меченого радиоактивной меткой В12 вводят через рот.
Внутримышечно пациенту вводят избыток немеченого витамина В12. Избыток витамина В12, введенного в мышцы, насыщает запасы витамина в тканях и препятствует поглощению меченого В12. Если В12 поглощается в кишечнике, то он выделяться с мочой (суточная моча).
При наличии внутреннего фактора меченый радиоактивной меткой витамин В12 всасывается в кишечнике. Так как печень имеет рецепторы к В12, то запасы в печени насыщены немеченым витамином, а меченый будет выделяться с мочой.
В норме > 8-10% меченного витамина B12 выводится с мочой в течение первых 24 часов.
У пациентов с пернициозной анемией или с дефицитом витамина В12 ухудшается всасывание и в суточной моче выводится меньше 8% витамина с меткой.
Часть 2 теста Шиллинга: витамин B12 и внутренний фактор.
Если первая часть теста Шиллинга выявила нарушение в выведении В12 с мочой, то испытание повторяют, но на этот раз больному через рот вводят меченый В12 с внутренним фактором.
Эта часть теста выполняется для того, чтобы дифференцировать пернициозную анемию и нарушение всасывания. Если на этот раз за сутки с мочой выделилось меченого В12 > 8-10%, то это показатель отсутствия собственной продукции фактора и основание для диагноза пернициозная (злокачественная) анемия. Если тест и на этот раз является ненормальным, то это отражение нарушения всасывания, обусловленного любой причиной.
Для дифференциальной диагностики анемии, связанной дефицитом витамина В12 или фолиевой кислотой, определяют содержание витамина В12. Содержание витамин В12 в крови менее 150нг/ мл позволяет диагностировать витамин В12 опосредованнуюмегалоюластную анемию. Содержании фолиевой кислоты в эритроцитах ниже 150 нг / мл) – лучшее доказательство фолиеводефицитной мегалобластной анемии. Концентрация фолиевой кислоты в плазме (менее 3 нг / мл) не информативна.
Всасывание и метаболизм витамина В12 и фолиевой кислоты
Запасы фолиевой кислоты в организме очень малы (на несколько недель), поэтому обеспеченность синтезов при участии фолиевой кислоты зависит от адекватного пищевого рациона. Фолиевая кислота содержится в зеленых листовых овощах и печени. Фолиевая кислота всасывается в тонкой кишке и циркулирует в свободной форме или связанной с альбумином.
Витамин B 12 (цианкобаламин) — в отличие от фолиевой кислоты — запасается организмом в большом количестве, которого в норме хватает на 2-6 лет. Так как всасывание витамина В12 является сложным и может быть нарушено различными механизмами, то большие запасы биологически целесообразны. Витамин В12 синтезируется микробами кишечника и поступает с животными белками пищи. Когда животный белок попадает в желудок, витамин B12 освобождается от белка и связывается специфическими белками «R», которые защищают витамин В12 от разрушения в желудке. Комплекс B12-R белки перемещается в двенадцатиперстную кишку, где ферменты поджелудочной железы расщепляют R белки. Освободившийся витамин В12 связывается с внутренним фактором (ВФ). Комплекс B12-внутренний фактор всасывается в подвздошной кишке. Всосавшийся витамин В12 связывается транспортным белком транскобаламином II и поступает в ткани.
Как витамин В12, так и фолиевая кислота являются ключевыми компонентами в синтезе ДНК.
Суточная норма фолиевой кислоты 200 -500 мкг. Снижение среднего потребления фолиевой кислоты в рационе до 2-300 мкг / день приводит к дефициту фолиевой кислоты.
Повышенные требования фолиевой кислоты у беременных, при гемолитической анемии, псориазе могут привести к быстро развивающемуся дефициту фолатов, если потребности не будут удовлетворены пищевыми иссточниками или нарушено всасывание.
Пациенты с дефицитом фолиевой кислоты средней тяжести более восприимчивы к токсичности таких препаратов как триметоприм, пириметамин и метотрексат.
Оральные контрацептивы и противосудорожные препараты требуют увеличения потребления фолиевой кислоты.
Алкоголики плохо всасывают фолиевую кислоту. Кроме того, метаболизм фолиевой кислоты приводит к функциональному дефициту фолиевой кислоты. Алкоголики не неспособны к запасанию фолиевой кислоты или исчерпывают запасы при нормальном уровне сывороточной фолиевой кислоты.
Этиология дефицита витамина В12
Дефицит, связанный с недостаточным потреблениием редок, его можно встретить только у очень строгих вегетарианцев. Всасывание витамина В12 определяется состоянием желудка, поджелудочной железы и подвздошной кишки.
Нарушение метаболизма в желудке — В12 не диссоциирует из комплекса с белками пищи — связано либо с отсутствием соляной кислоты либо ферментов. У 10-30% пациентов с частичной резекцией желудка развивается дефицит витамина B12.
Недостаточный уровень внутреннего фактора чаще всего происходит из-за разрушения париетальных клеток аутоантителами (злокачественная анемия).
Процессы в кишечнике включают недостаточность поджелудочной железы, синдромы слепой петли (бактериальное поглощение комплексов витамина B12-внутренний фактор) и у пациентов, зараженных широким лентецом.
Нарушения функции слизистой оболочки подвздошной кишки включают синдромы мальабсорбции и хирургического удаления терминального отдела подвздошной кишки.
Лекарства – метформин и ингибиторы протонной помпы
1. Признать, что мегалобластная анемия присутствует.
2. Диагностика дефицита витамина В12 и /или фолиевой кислоты
3. Определение основной причины дефицита
4. Терапия
Оказывается, что простое измерение уровня в сыворотке крови витамина В12 или фолиевой кислоты является совершенно неадекватным диагностике дефицита. У 30% людей с уровнем B12 соответствущему нижней границе нормы выявляется дефицит витамина, в то же время у многих людей с низким уровнем B12 емеются нормальные запасы витамина в тканях. Более надежным способом оценки дефицита В12 является тест на повышение уровня продуктов метаболизма. Поскольку В12 участвует в конверсии гомоцистеина в метионин, отсутствие В12 может привести к повышенным уровнем гомоцистеина. Также B12 участвует в преобразовании метилмалоновой кислоты в янтарную кислоту. При дефиците дефиците В12 метилмалоновая кислота накапливается в сыворотке. Анализы на гомоцистеин и метилмалоновую кислоту широко доступны и рассматриваются как первая линия диагностики дефицита витамина В12.
Сывороточный уровень фолиевой кислоты также очень ненадежный. Так как фолиевая кислота необходима для превращения гомоцистеина в метионин, уровень сывороточного гомоцистеина также повышается при дефиците фолиевой кислоты и является более чувствительным маркером тканевых запасов фолиевой кислоты.
Дефициты | Гомоцистеин | Метилмалоновая кислота |
Фолаты | Повышенненый | Нормальный |
B12 | Повышенненый | Повышенненый |
Повышенный уровень гомоцистеина при мегалобластной анемии:
B12 или дефицит фолиевой кислоты, почечная недостаточность (почки значительный орган метаболизма гомоцистеина).
- Последствия повышения уровня гомоцистеина:
- Маркер для возможного дефицита питательных веществ
- Повышенные уровни гомоцистеина связаны с повышенным риском развития атеросклероза или венозного тромбоза.
- Повышенный уровень гомоцистеина (с учетом недостатка фолиевой кислоты) у беременных женщин является фактором риска дефектов нейронной трубки .
Повышенный уровень метилмалоновой кислота при мегалобластной анемии вызывает:
Дефицит В12, почечную недостаточность (ММА почек выводится из организма), метилмалоновая ацидурия (редко).
Источник
Что такое мегалобластная анемия?
Мегалобластная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера или пернициозная анемия) — это состояние, при котором костный мозг производит необычно крупные, структурно аномальные, незрелые эритроциты (мегалобласты).
Костный мозг, мягкий губчатый материал, содержащийся в определенных костях, производит основные кровяные клетки тела — красные клетки, белые клетки и тромбоциты.
Анемия — это состояние, характеризующееся низким уровнем циркулирующих эритроцитов (красные кровяные тельца). Эритроциты высвобождаются из костного мозга в кровоток, где они перемещаются по всему организму, доставляя кислород к тканям. Дефицит здоровых, полностью созревших эритроцитов может привести к усталости, бледности кожи, проблемы с памятью и концентрацией внимания и дополнительным признакам.
Мегалобластная анемия имеет несколько различных причин, — из которых две наиболее распространенные — дефицит кобаламина (витамин B12) или фолиевой кислоты (витамин B9).
Признаки и симптомы
В большинстве случаев мегалобластная анемия развивается медленно, и больные люди не испытывают явных симптомов (т.е. бессимптомное течение) многие годы. Симптомы, общие для анемии, обычно развиваются внезапно, в определенный момент жизни и включают:
- усталость;
- бледность кожи;
- одышку;
- головокружение;
- проблемы с памятью;
- учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Специфические симптомы, присутствующие у каждого человека, могут сильно различаться.
Дополнительные общие симптомы включают боли и недомогания, мышечную слабость и затрудненное дыхание. У людей с заболеванием могут также развиться желудочно-кишечные нарушения, включая:
- диарею;
- тошноту;
- потерю аппетита.
У некоторых больных краснеет и воспаляется язык. Эти нарушения (диарея, отсутствие аппетита…) могут привести к непреднамеренной потере веса. Может также произойти легкое увеличение печени (гепатомегалия) и небольшое пожелтение кожи или склеры глаз (желтуха).
Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом кобаламина (витамина B12), также может быть связана с неврологическими симптомами. Первоначальный неврологический симптом могут включать покалывание или онемение в руках или ногах. Со временем развиваются дополнительные симптомы, включая:
- нарушение равновесия или проблемы с походкой;
- потеря зрения из-за дегенерации (атрофии) нерва, передающего импульсы от сетчатки к мозгу (зрительный нерв);
- спутанность сознания;
- потеря памяти;
- проблемы с концентрацией внимания.
У лиц с дефицитом кобаламина также сообщалось о различных психических расстройствах, включая:
- депрессию;
- бессонницу;
- вялость;
- приступы паники.
Спектр потенциальных нейропсихологических симптомов, потенциально связанных с дефицитом кобаламина, велик и разнообразен.
В редких случаях дефицита кобаламина неврологические симптомы могут возникать до характерных признаков анемии. Обычно считается, что дефицит фолиевой кислоты не приводит к неврологическим симптомам, хотя некоторые недавние исследования показывают, что в редких случаях недостаток витамина B9 может вызывать некоторые неврологические симптомы.
Причины мегалобластной анемии
Наиболее распространенными причинами мегалобластной анемии являются дефицит кобаламина (витамин B12) или фолиевой кислоты (фолат, витамин B9). Эти два витамина служат строительными блоками и необходимы для производства здоровых клеток, например, предшественников эритроцитов. Без этих необходимых витаминов создание (синтез) дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), генетического материала, обнаруженного во всех клетках, затруднен.
Дефицит витаминов, приводящий к мегалобластной анемии, может быть результатом недостаточного потребления кобаламина и фолиевой кислоты с питанием, плохой абсорбции витаминов кишечником или неправильного использования витаминов организмом. Дефицит фолата также может быть результатом состояний, требующих чрезмерного количества фолата.
Кобаламин содержится в мясе, рыбе и яйцах. Дефицит кобаламина из-за плохого рациона питания встречается крайне редко, но наблюдается у некоторых вегетарианцев (веганов). Наиболее частой причиной дефицита кобаламина является нарушение всасывания витамина в тонкой кишке (мальабсорбция). В таких случаях организм содержит достаточное количество витамина, но не может усваивать и впоследствии использовать витамин. Нарушение всасывания может быть результатом:
- операции на кишечнике;
- кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона или тропический спру;
- инфекции (рост бактерий) в желудочно-кишечном тракте.
Пагубная анемия может также вызвать дефицит кобаламина. Эта форма анемии характеризуется отсутствием внутреннего фактора, белка, который связывается с кобаламином и способствует его всасыванию в тонкой кишке. Без достаточного внутреннего фактора, организм не может поглотить достаточно кобаламинов.
В редких случаях рыбий ленточный червь, известный как Широкий лентец, может укорениться в тонкой кишке и израсходовать кобаламин, тем самым лишив организм необходимого количества этого необходимого витамина. В некоторых случаях бактерии могут конкурировать с организмом за кобаламин, как при синдром слепой кишечной петли, расстройстве, при котором обструкция тонкого кишечника приводит к ненормальному скоплению бактерий в желудочно-кишечном тракте.
Фолиевая кислота обычно содержится в зеленых листовых овощах, цитрусах и некоторых зернах и орехах. Дефицит фолата может возникнуть при недостаточном количестве потреблении этих продуктов. У алкоголиков может развиться дефицит фолата, потому что алкоголь не содержит фолат и может нарушить распад (метаболизм) данного вещества в организме. Хирургические вмешательства на желудке или кишечнике может привести к нарушению всасывания фолата. Определенные кишечные расстройства, такие как болезнь Крона или тропический спру, могут вызвать нарушение всасывания и последующий дефицит фолата.
Беременные женщины, женщины кормящие грудью, больные с хроническими гемолитическими анемиями и люди, подвергающиеся гемодиализу при заболеваниях почек, имеют более высокие, чем обычно, потребности в фолате. Неспособность адекватно пополнить фолат у этих людей может привести к дефициту витамина.
Некоторые лекарства могут ухудшить способность организма поглощать фолат, в том числе многие препараты, применяемые для лечения рака. Лекарства также могут нарушать синтез ДНК, что приводит к мегалобластной анемии.
Выявлены гораздо более редкие причины мегалобластной анемии (не связанной с дефицитом витаминов), в том числе редкие ферментные дефициты, известные как врожденные нарушения обмена веществ и первичные нарушения костного мозга, включая миелодиспластические синдромы и острый миелоидный лейкоз.
В некоторых случаях причина заболевания неизвестна (идиопатическая).
Затронутые группы населения
Заболевание поражает мужчин и женщин в равных количествах. Состояние может возникнуть у людей любого расового или этнического происхождения. Поскольку причины мегалобластной анемии различны и у некоторых людей могут не проявляться какие-либо очевидные симптомы (бессимптомное течение), определить их истинную частоту в общей популяции сложно.
Диагностика
Диагноз мегалобластной анемии ставится на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента, выявления характерных признаков и различных анализов крови. Анализы крови могут выявить аномально большие, деформированные эритроциты, которые характеризуют мегалобластную анемию.
Анализы крови также могут подтвердить дефицит кобаламина или фолата как причину мегалобластной анемии. Могут потребоваться дополнительные исследования, например, проба Шиллинга, подтверждающая плохую абсорбцию как причину дефицита кобаламина.
Схожие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы мегалобластной анемии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.
- Пагубная анемия — редкое заболевание крови, характеризующееся неспособностью организма правильно использовать витамин B12, который необходим для развития эритроцитов. В большинстве случаев из-за недостатка желудочного белка, известного как внутренний фактор, без которого витамин B12 не усваивается. Симптомы пагубной анемии могут включать слабость, усталость, расстройство желудка, аномально быстрое сердцебиение (тахикардия) и/или боли в груди. Периодические эпизоды бледности и желтизны кожи (желтуха) также распространены. Считается, что пагубная анемия является аутоиммунным заболеванием, и некоторые люди могут иметь генетическую предрасположенность к расстройству. Существует редкая врожденная форма пагубной анемии, при которой дети рождаются без способности вырабатывать эффективный внутренний фактор. Существует также ювенильная форма заболевания, однако редко, обычно болезнь не проявляется до возраста 30 лет. Начало заболевания протекает медленно и может длиться десятилетия. Когда заболевание не диагностируется и не лечится в течение длительного периода времени, это может привести к неврологическим осложнениям. Нервным клеткам и клеткам крови необходим витамин B12 для правильной работы.
В некоторых случаях структурные изменения в аномальных эритроцитах (мегалобластах), которые характеризуют мегалобластную анемию, были ошибочно приняты за некоторые первичные нарушения костного мозга, такие как:
- острый миелоидный лейкоз;
- миелодиспластические синдромы;
- апластическая анемия.
Лечение
Лечение мегалобластной анемии зависит от первопричины заболевания. Диетическую недостаточность кобаламина и фолата можно лечить с помощью соответствующих изменений в рационе и приеме добавок. У людей, которые не могут усваивать кобаламин или фолиевую кислоту должным образом, может потребоваться дополнительное введение этих витаминов в течение всей жизни. Оперативное лечение дефицита кобаламина важно из-за риска неврологических симптомов.
Если лежащие в основе расстройства (например, болезнь Крона, тропический спру, целиакия, синдром слепой кишечной петли, врожденные нарушения обмена веществ) являются причиной недостатков витаминов, требуется соответствующее лечение для конкретного расстройства. Может также потребоваться добавка кобаламина или фолата.
Если лекарственное средство стало причиной дефицита витаминов, то следует прекратить применение или уменьшить дозировку конкретного лекарства.
Прогноз
Прогноз благоприятный, если выявлена этиология мегалобластоза и назначено соответствующее лечение. Однако пациенты подвергаются риску гипокалиемии (пониженная концентрация ионов калия в крови) и сердечных осложнений, связанных с анемией, во время терапии дефицита кобаламина.
Дефицит фолиевой кислоты во время беременности может привести к дефектам нервной трубки и другим нарушениям развития у плода. Однако прием фолиевой кислоты в добавках во время беременности, снижает эти заболевания.
Источник
