Ксарелто и анализы крови норма
Комментарии
РАЗДЕЛ 4
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КСАРЕЛТО®
Краткий обзор
- К концу октября 2008 года безопасность Ксарелто® изучена в популяции приблизительно 13 000 пациентов в той части кли-нической программы, которая была выполнена на тот момент. Из них более 3000 пациентов проведено лечение в течение, как минимум, 2 месяцев
- Профиль побочных явлений и тяжелых побочных реакций Ксарелто® был аналогичен таковому эноксапарина во всех исследованиях RECORD
- Распространенными побочными реакциями были тошнота, кровотечение или анемия, повышенный уровень у-глутамилтранс-пептидазы и трансаминаз
- В каждом исследовании RECORD частота возникновения кровотечений была аналогична таковой при применении эноксапарина. Тяжёлые кровотечения наблюдали редко — менее чем у 0,1%— 0,7% пациентов, получивших Ксарелто®, 0,1%—0,5% у получивших эноксапарин (различия недостоверны)
- В исследовании RECORD2, где сравнивали эффективность пролонгированной схемы применения Ксарелто® и короткой схемы назначения эноксапарина у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава, в каждой группе выявлено только 1 тяжелое кровотечение (< 0,1%), что подтверждает тот факт, что при применении Ксарелто® частота развития кровотечений низкая.
- В ходе проведения клинических исследований не получено доказательств повреждений печени, вызванных применением Ксарелто®. Частота повышения активности аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой была невысокой и сопоставима при применении Ксарелто® и эноксапарина во всех исследованиях RECORD
- Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была низкой во всех исследованиях RECORD
- Коррекция дозы Ксарелто® в зависимости от возраста, пола, массы тела или расовой принадлежности при назначении его в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава, не требовалась
Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®
К настоящему моменту профиль безопасности Ксарелто® изучен на популяции приблизительно из 13 000 пациентов и здоровых добровольцев в рамках завершенных исследований фаз I, II и III44— 46,59—63. Во всех исследованиях частота развития побочных реакций была низкой и сопоставима при назначении Ксарелто® и препарата сравнения. Профили побочных реакций во всех группах наблюдения были также сходными (табл. 8).
Результаты масштабной программы клинических исследований свидетельствуют, что применение Ксарелто® сопряжено с низкой частотой развития массивных кровотечений, сопоставимой с таковой при использовании эноксапарина.
Частота геморрагических осложнений в операционной ране (комбинация обширной раневой гематомы и кровотечения из операционной раны) у взрослых пациентов, которым назначали Ксарелто®, была низкой и сопоставима с таковой при использовании эноксапарина (табл. 9). Частота возникновения раневой инфекции при назначении Ксарелто® и эноксапарина также сопоставима (табл. 10).
Ксарелто® не оказывало существенного влияния на лабораторные показатели, за исключением показателей свёртывания крови и повышения активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (АСТ), что наблюдали при использовании и Ксарелто®, и эноксапарина, в основном в раннем послеоперационном периоде.
Программа RECORD — одна из немногих широкомасштабных программ, в которых проведена активная оценка и регистрация сердечно-сосудистых исходов у пациентов при проведении терапии антикоагулянтами. Исход оценивали эксперты независимых арбитражных комитетов. Частота сердечно-сосудистых осложнений при назначении Ксарелто® сохранялось на низком уровне во время лечения и в период наблюдения во всех исследованиях RECORD, существенные различия по сравнению терапией эноксапарином не выявлены.
Таблица 8. Побочные реакции при применении Ксарелто® (наблюдаемые более чем у 1% обследованных) и препарата сравнения.
Побочная реакция* | Ксарелто®, 10 мг (n = 6183) | Эноксапарин/плацебо* (n = 6200) |
Все реакции | 4179(67,6%) | 4306 (69,5%) |
Нарушения крови и лимфатической системы | 360 (5,8%) | 355 (5,7%) |
Анемия | 244 (3,9%) | 244 (3,9%) |
Тромбоцитопения | 73(1,2%) | 70(1,1%) |
Нарушение деятельности сердца | 315(5,1%) | 337 (5,4%) |
Тахикардия | 146(2,4%) | 149(2,4%) |
Нарушения пищеварения | 1783(28,8%) | 1840 (29,7%) |
Боль в верхнем отделе живота | 62(1,0%) | 51 (0,8%) |
Запор | 573 (9,3%) | 596 (9,6%) |
Диарея | 158(2,6%) | 182(2,9%) |
Диспепсия | 78(1,3%) | 91 (1,5%) |
Тошнота | 788(12,7%) | 797(12,9%) |
Рвота | 605 (9,8%) | 610(9,8%) |
Нарушения общие и связанные с путем введения | 1267(20,5%) | 1287 (20,8%) |
Астения | 102(1,6%) | 104(1,7%) |
Боль в груди | 51 (0,8%) | 81 (1,3%) |
Усталость | 107(1,7%) | 109(1,8%) |
Отек периферический | 419(6,8%) | 409 (6,6%) |
Лихорадка | 719(11,6%) | 712(11,5%) |
Инфекции и инвазии | 412(6,7%) | 420 (6,8%) |
Инфекция мочевых путей | 118 (1,9%) | 125(2,0%) |
Повреждение, отравление и осложнения, связанные с манипуляцией | 1150(18,6%) | 1124(18,1%) |
Анемия послеоперационная | 352 (5,7%) | 355 (5,7%) |
Боль во время манипуляции | 322 (5,2%) | 345 (5,6%) |
Раневое отделяемое | 146(2,4%) | 106(1,7%) |
Изменения показателей лабораторных исследований | 360 (5,8%) | 355 (5,7%) |
Повышение активности АЛТ | 134(2,2%) | 183(3,0%) |
Повышение активности АСТ | 110(1,8%) | 140(2,3%) |
Повышение активности щелочной фосфатазы крови | 49 (0,8%) | 77(1,2%) |
Повышение активности ЛДГ крови | 77(1,2%) | 83(1,3%) |
Повышение температуры тела | 92(1,5%) | 119(1,9%) |
Повышение активности у-глутамилтрансферазы | 119(1,9%) | 173(2,8%) |
Снижение уровня гемоглобина | 157(2,5%) | 166(2,7%) |
Нарушения метаболизма и питания | 225 (3,6%) | 281 (4,5%) |
Гипокалиемия | 79(1,3%) | 108(1,7%) |
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | 591 (9,6%) | 565 (9,1%) |
Артралгия | 103(1,7%) | 141 (2,3%) |
Спазмы мышц | 148(2,4%) | 115(1,9%) |
Боль в конечностях | 203 (3,3%) | 167(2,7%) |
Нарушения нервной системы | 661(10,7%) | 640 (10,3%) |
Головокружение | 259 (4,2%) | 243 (3,9%) |
Головная боль | 153(2,5%) | 151 (2,4%) |
Сонливость | 85(1,4%) | 81 (1,3%) |
Психические нарушения | 533 (8,6%) | 537 (8,7%) |
Тревожность | 83(1,3%) | 70(1,1%) |
Спутанность сознания | 64(1,0%) | 61 (1,0%) |
Бессонница | 307 (5,0%) | 326 (5,3%) |
Нарушения функции почек и мочевых путей | 333 (5,4%) | 309 (5,0%) |
Задержка мочи | 156(2,5%) | 149(2,4%) |
Нарушения дыхания, органов грудной полости и средостения | 345 (5,6%) | 353 (5,7%) |
Кашель | 60(1,0%) | 70(1,1%) |
Одышка | 77(1,2%) | 83(1,3%) |
Нарушения кожи и подкожных тканей | 716(11,6%) | 634(10,2%) |
Волдыри | 104(1,7%) | 68(1,1%) |
Эритема | 112(1,8%) | 102(1,6%) |
Зуд | 225 (3,6%) | 202 (3,3%) |
Сыпь | 83(1,3%) | 87 (1,4%) |
Сосудистые нарушения | 835(13,5%) | 1026(16,5%) |
Тромбоз глубоких вен | 258 (4,2%) | 450 (7,3%) |
Гематома | 61 (1,0%) | 72(1,2%) |
Гипертензия | 88 (1,4%) | 86(1,4%) |
Гипотензия | 313(5,1%) | 315(5,1%) |
*В таблице представлена первичная патология с использованием терминологии Медицинского регистрационного словаря (MedDRA, версия 10.0), классифицированная в начале по системам/органам (в алфавитном порядке), а затем по предпочтительному термину (в алфавитном порядке). Частота представлена как число пациентов, сообщавших об этом явлении, в скобках — относительная частота в процентах в группе риска. Включены только те побочные реакции, которые возникли на фоне лечения не позже 2 судок после последнего применения препарата. ^Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. | ||
Таблица 9. Частота возникновения геморрагических раневых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60-63′.
Исследование | Частота осложнений при применении | ||
Ксарелто®, 10 мг | Эноксапарин* | ||
RECORD1 | 1,5% (34/2 209) | 1,7% (38/2 224) | |
REC0RD2 | 1,6% (20/1 228) | 1,7% (21/1 229) | |
RGC0RD3 | 2,0% (25/1 220) | 1,9% (24/1 239) | |
REC0RD4 | 1,4% (21 /1 526) | 1 ,5% (22/1 508) | |
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. | |||
Таблица 10. Частота возникновения раневой инфекции при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60—63..
Исследование | Частота раневой инфекции при применении | |
Ксарелто® 10 мг | Эноксапарин* | |
RECORD1 | 0,4% (8/2 209) | 0,4% (8/2 224) |
RECORD2 | 0,7% (8/1 228) | 0,5% (6/1 229) |
RECORD3 | 0,6% (7/1 220) | 0,9% (11/1239) |
RECORD4 | 0,4% (6/ 508) | 0,4% (6/1 526) |
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. | . | |
Частота возникновения серьезных кровотечений
Серьёзное кровотечение в исследованиях фазы II определяли как кровотечение, обуславливающее летальный исход, кровоизлияние в жизненно важный орган, кровотечение, требующее выполнения повторной операции, прекращение лечения, кровотечение, приведшее к снижению уровня гемоглобина, как минимум, на 2 г/дл, кровотечение, требующее переливания двух доз крови и более. Определение серьёзного кровотечения в исследованиях фазы III изменили, исключив кровотечение из операционной раны, кровотечение, требующее переливания двух доз эритроцитной массы или более, либо обусловившее снижение уровня гемоглабина на 2 г/дл или более. Такое изменение внесено из-за необходимости приблизить данные фазы III как можно ближе к реальным клиническим
условиям, а такие результаты не считают необычным и при плановых вмешательствах по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
В исследовании фазы II по подбору дозы (ODIXa-HIP1) отмечена сходная частота возникновения кровотечений при использовании Ксарелто® в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки и эноксапарина как препа-рата сравнения. В большинстве наблюдений отмечали кровотечения из операционной раны63. Во всех исследованиях фазы II между дозой Ксарелто® и частотой серьезных кровотечений установлена выраженная связь, что свойственно любому эффективному антикоагулянту. Так, при анализе данных исследований ODIXa-KNEE и ODIXa-HIP2 частота серьезных кровотечений увеличивалась по мере повышения дозы Ксарелто®, наблюдали у 0,9, 1,3, 2,1, 3,9 и 7,0% пациентов, при применении препарата в общей суточной дозе соответственно 5, 10, 20, 40 и 60 мг (р = 0,0001), при назначении эноксапарин в дозе 40 мг/ сут частота серьезных кровотечений состовляла 1,7%67.
В рамках программы исследований фазы II ни в одной из групп применение Ксарелто® из-за возникновения побочных реакций, в том числе кровотечения, не прекращали44—46,63. Исходя из благоприятного соотношения пользы и риска, схема Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки определена как оптимальная для применения в рамках программы исследований RECORD фазы III46.
В исследованиях RECORD кровотечение начинали регистрировать после первого «слепого» введения препарата сравнения, в качестве которогоиспользовалиэноксапаринподкожнолибоплацебоподкожно. В исследованиях RECORD1, RECORD2 и RECORD3 эноксапарин или плацебо начинали вводить до операции, а таблетки Ксарелто® или плацебо — после операции. Поэтому в группе пациентов, у которых применяли Ксарелто®, могло возникнуть кровотечение, не связанное с назначением Ксарелто®, следовательно, сообщаемые показатели могут преувеличивать истинную частоту реакций, связанных с лечением60,61.
Серьезные кровотечения возникали у 0,1—0,7% пациентов, которым назначали Ксарелто®, и у 0,1—0,5% — эноксапарин. Различия этого показателя в группах были недостоверны (табл. 11). Несмотря на применение Ксарелто® в пролонгированном режиме в исследовании RECORD 2, в каждой группе серьёзное кровотечение отмечено по одному наблюдению (менее 0,1%). В исследованиях RECORD2 и RECORD3 не наблюдали кровотечение, обусловившее летальный исход60,61. Один больной умер в исследовании RECORD1 до первого введения препарата исследования. Ещё один больной в исследовании RECORD4 умер от послеоперационного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и снижения уровня гемоглобина, по поводу чего ему осуществлено переливание крови. Клинические данные исследований RECORD подтверждают, что схема применения Ксарелто® 10 мг внутрь 1 раз в сутки ассоциируется с низкой частотой возникновения серьёзных кровотечений, сопостовимой с таковой при введении эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки или 30 мг подкожно 2 раза в сутки (таблица 11)60—63.
Таблица 11. Частота возникновения кровотечения по данным исследований RECORD60—63
Конечная точка — кровотечение Ксарелто®, | Эноксапарин* | ||
Все случаи кровотечений | |||
REC0RD1 | 6,0% (133/2 209) | 5,9% (131/2 224) | |
REC0RD2 | 6,6% (81/1 228) | 5,5% (68/1 229) | |
REC0RD3 | 4,9% (60/1 220) | 4,8% (60/1 239) | |
RECORD4 | 10,5% (160/1 526) | 9,4% (142/1 508) | |
Клинически значимые малые кровотечения’ | |||
REC0RD1 | 2,9% (65/2 209) | 2,4% (54/2 225) | |
| REC0RD2 | 3,3% (40/1 228) | 2,7% (33/1 229) | |
REC0RD3 | 2,7% (33/1 220) | 2,3% (28/1 239) | |
REC0RD4 | 3,2% (49/15 26) | 2,3% (34/1 508) | |
Серьезные кровотечения | |||
REC0RD1 | 0,3% (6/2 209) | 0,1% (2/2 224) | |
REC0RD2 | < 0,1% (1/1 228) | < 0,1% (1/1 229) | |
RECORD3 | 0,6% (7/1 220) | 0,5% (6/1 239) | |
REC0RD4 | 0,7% (10/1 526) | 0,3% (4/1 508) | |
Фатальные кровотечения | |||
| REC0RD1 | 0,05% (1/2 209)’ | 0% (0/2 224) | |
| REC0RD2 | 0% (0/1 228) | 0% (0/1 229) | |
| REC0RD3 | 0% (0/1 220) | 0% (0/1 239) | |
| REC0RD4 | 0,07% (1/1 529) | 0% (0/1 508) | |
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
jj Клинически значимое малое кровотечение определяли в протоколах как кровотечение множественной локализации, спонтанная гематома площадью более 25 см2, обширная раневая гематома, спонтанное носовое кровотечение длительностью более 5 мин, кровоточивость десен длительностью более 5 мин, макрогематурия (спонтанная или связанная с вмешательством, длительностью более 24 ч), спонтанное ректальное кровотечение (больше чем пятно крови на туалетной бумаге), кровохарканье, рвота кровью и длительное кровотечение после венепункции (более 5 мин). ‘ Возникло до введения первой дозы Ксарелто®
Таблица 12. Частота выявления повышеной активности АЛТ в исследовании RECORD60—63.
сследование | Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки | Эноксапарин* |
RECORD1 | 2,0% (43/2 128) | 2,7% (57/2 129) |
RECORD2 | 1,6% (19/1 167) | 4,7% (55/1 164) |
RECORD3 | 1,7% (20/1 150) | 1,7% (20/1 156) |
RECORD4 | 1,3% (19/1 470) | 2,6% (38/1 451) |
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3)В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки. | ||
Безопасность для печени
Печень играет ведущую роль в метаболизме, транспорте, активации/ инактивации и выведении преператов, она подвержена их потенциальному токсическому воздействию. Доказано, что применение прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана (Астра Зенека) прекращено из-за возникновения серьёзных опасений по поводу его безопасности для печени. Поэтому в ходе всей программы клинических исследований Ксарелто® осуществляли тщательный контроль функции печени.
Само по себе обширное ортопедическое вмешательство, а также использование анестетиков и анальгетиков обуславливают повышение активности ферментов печени, поэтому естественно, что у пациентов, которым произведено плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава, будет повышаться активность АЛТ и уровень билирубина. Консультативная группа (группа экспертов-гепатологов по вопросам безопасности) дала оценку всех потенциальных наблюдений повышения показателей печёночных проб. Они отмечены в исследованиях ODIXa после применения Ксарелто® и эноксапарина. Однако явная дозозависимая связь повышения печёночных проб в исследованиях ODIXa при подборе дозы не установлена.
Повышение активности АЛТ отмечено в исследованиях RECORD фазы III (табл.12), однако его частота была анологична таковой при применении эноксапарина: при назначении Ксарелто® она составила от 1,3 до 2,0%, эноксапарина — от 1,7 до 4,7% . Во всех этих исследованиях повышение активности АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой было обратимым60—63.
Сочетание повышения активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в сыворотке крови наблюдали как при применении Ксарелто®, так и эноксапарина. В большинстве наблюдений оно было бессимптомным и возникало в основном только непосредственно после операции. Группа консультантов-гепатологов сообщила об отсутствии замечаний по поводу безопасности Ксарелто® для печени.
Таблица 13. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений в исследовании RECORD6063.
Исследование | Осложнение на фоне лечения | Осложнение в период наблюдения* ^ | ||
Ксарелто®, 10 мг | Эноксапарин* | Ксарелто®, 10 мг | Эноксапарин* | |
RECORD1 | 0,2 (5/2 209) | 0,4% (9/2 224) | 0,3% (7/2209) | < 0,1% (1/2 224) |
REC0RD2 | 0,7% (8/1 228) | 0,3% (4/1 229) | 0,4% (5/1 228) | 0,0% (0/1 229) |
REC0RD3 | 0,3% (4/1 220) | 0,2% (3/1 239) | 0,0% (0/1 220) | 0,5% (6/1 239) |
RGCORD4 | 0,1% (2/1 526) | 0,5% (8/1 508) | 0,3% (5/1 526) | 0,2% (3/1 508) |
* Осложнения, возникшие через 1 суд после последнего введения препарата исследования. ‘ Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в судки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в судки. | ||||
Безопасность для сердечно-сосудистой системы
В рамках исследования у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и старше (фаза I) установлено, что Ксарелто® (один раз в сутки 15 мг или 45 мг в сутки) не оказывал влияния на коррегированный интервал QT (QTc) электрокардиограммы69. Более того, ни в одном исследовании фазы II не отмечены клинически значимые изменения параметров электрокардиограммы44—46,59. Исходя из этих данных, проведение интенсивного мониторинга интервала QTc в рамках программы фазы III не считали необходимым.
В исследованиях RECORD частоту побочных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ише-мический инсульт) оценивал независимый арбитражный комитет. Во всех исследованиях RECORD частота таких осложнений была низкой (табл. 13), максимальную — 0,5% наблюдали при применении эноксапарина в исследовании RECORD362. В целом, существенные различия частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении Ксарелто® и эноксапарина не обнаружены.
Безопасность в определенных популяциях пациентов
Безопасность для пациентов с нарушением функции печени
Нет необходимости в ограничениях применения препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), поскольку у таких пациентов фармакокинетика Ксарелто® изменяется незначительно (в целом повышение AUC в 1,2 раза). У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC при применении Ксарелто® существенно (в 2,3 раза) повышалось по сравнению с
В нескольких исследованиях фазы I оценивали эффективность однократного и многократного применения Ксарелто® у здоровых мужчин и женщин. Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику Ксарелто®, характеристики безопасности у пациентов разного пола были сходны52,53. Крайние значения массы тела не оказали влияния на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность Ксарелто® у здоровых лиц57. Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола или возраста пациента не требуется.
таковым у здоровых добровольцев. Поэтому Ксарелто® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени средней тяжести без коррекции дозы, если такое нарушение не ассоциируется с коагулопатией. Данных о применении препарата при тяжелом нарушении функции печени нет. Назначение Ксарелто® противопоказано пациентам при заболевании печени, приведшем к развитию коагулопатии и клинически значимым рискам возникновения кровотечения70.
Безопасность для пациентов с нарушением функции почек
Концентрация Ксарелто® в плазме обратно пропорционально коррелируют с клиренсом креатинина у больных с нарушенной функцией почек71. При нарушении функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50—80 мл/мин.) или средней тяжести (клиренс креатинина 30—49 мл/мин) препарат назначают в дозе 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки. Немногочисленные клинические данные о применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15—29 мл/мин) свидетельствуют, что концентрация Ксарелто® в плазме у них существенно повышается, следовательно, препарат используют с осторожностью. Не рекомендуется назначать препарат больным, у которых клиренс креати-нина не превышает 15 мл/мин, данных о применении Ксарелто® у таких пациентов нет43,71.
Далее…
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
