Анализ крови на мутацию генов гемостаза в гемотесте

Анализ крови на мутацию генов гемостаза в гемотесте thumbnail
  • ADH1B — Ген алкогольдегидрогеназы

    ADIPOQ — Ген адипонектина

    ADRB2 — Ген адренергического рецептора

    AGT — Ген ангиотензиногена

    AGTR1 — Ген ангиотензина II

    ANKK1 — Ген рецептора дофамина

    APC — Ген аденоматозного полипоза толстой кишки

    BRCA — Ген рака молочной железы

    C1QTNF6 — Ген протеина 6

    CALCR — Ген кальцитонинового рецептора

    CDH1 — Ген кадгерина

    CFTR — Ген муковисцидоза

    CHEK2 — Ген, ассоциированный с раком молочной железы (Чекпойнт-киназа)

    CHRNA5 — Ген предрасположенности к курению (ген никотиновой зависимости)

    COL1A1 — Ген коллагена (маркер формирования костной ткани)

    COMT — Ген катехол-O-метилтрансферазы

    CYP1A1 – Ген цитохром Р450, семейство 1

    DLG — Ген болезни Крона

    CYP2C9 — Ген цитохром P450, семейство 2 C

    DPYD — Ген дигидропиримидин дегидрогеназы

    DRD1 — Ген рецептора дофамина D1

    EDA2R — Ген алопеции (облысения)

    ESR1 — Ген эстрогенового рецептора

    F13A1 — Ген фактора коагуляции XIII

    F2 — Ген фактора коагуляции II (тромбин)

    F5 — Ген фактора коагуляции V (Фактор Лейдена)

    FGB — Ген фибриногена (Коагуляционный фактор 1)

    FSHB — Ген фолликулостимулирующего гормона

    GABRA1 — Ген миоклонической эпилепсии юношеского возраста

    GJB2 — Ген нейросенсорной несиндромальной тугоухости (глухота)

    GP1BA — Ген тромбоцитарного гликопротеина Ib

    GST — Ген глутатион S-трансфераза

    HFE — Ген гемохроматоза

    HLA-A — Ген главного комплекса гистосовместимости, класс I

    HMGCR — Ген предрасположенности к ишемической болезни сердца

    IL — Ген интерлейкина

    ITGA2 — Ген интегрина, альфа 2 (ген предрасположенности к раннему инфаркту миокарда, ишемическому инсульту)

    ITGB3 — Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена

    LCT — Ген лактазы

    MC4R — Ген меланокортина (ген наследственного ожирения)

    MLH1 — Ген неполипозного рака прямой кишки

    MUTYH — Ген семейного аденоматозного полипоза

    NOS3 — Ген эндотелиальной синтазы оксида азота

    PAH — Ген фенилаланингидроксилазы (фенилкетонурия)

    PPARG — Ген гамма-рецептора, активируемого пролифератами пероксисом

    PTPN22 — Ген белка тирозин фосфатазы

    RET — Ген протоонкогена

    SERPINE1 — Ген ингибитора активатора плазминогена

    TNF — Ген фактора некроза опухолей

    TNFRSF11B — Ген рецептора фактора некроза опухолей

    TP53 — Ген опухолевого протеина P53

    UGT1A1 — Ген синдрома Жильбера

    VDR — Ген рецептора витамина D

    Гены фолатного цикла

    ALDH2 — Ген альдегиддегидрогеназы

    LEPR — Ген лептинового рецептора

    POMC — Ген проопиомеланокортин

    SMN1 — Ген фактора выживания моторных нейронов

    NOD2 — Ген NOD-подобный рецептор 2

  • Источник

    Метод определения
    Real-time-PCR.

    Исследуемый материал
    Цельная кровь (с ЭДТА)

    Расширенное исследование генов системы гемостаза: F2, F5, MTHFR, MTR, MTRR, F13, FGB, ITGA2, ITGВ3, F7, PAI-1

    Комплексное исследование генетических факторов риска развития нарушений в системе свертывания крови и фолатном цикле.

    Различные изменения в генах системы гемостаза и цикла обмена фолатов предрасполагают к развитию большого числа патологических состояний: инфаркты, инсульты, тромбоэмболии, кровотечения, патология беременности и родов, осложнения послеоперационного периода и т.д. 

    Профиль включает в себя исследование основных полиморфизмов в генах системы гемостаза и фолатного цикла: 

    1. F2 c.*97G>A (20210 G>A; rs1799963),
    2. F5 c.1601G>A (Arg534Gln; 1691 G>A; rs6025),  
    3. MTHFR c.665C>T (Ala222Val; 677 C>T; rs1801133), 
    4. MTHFR c.1286A>C (Glu429Ala; 1298 A>C; rs1801131), 
    5. MTR c.2756A>G (Asp919Gly; rs1805087), 
    6. MTRR c.66A>G (Ile22Met; rs1801394), 
    7. F13 с.103G>T (I63Т; rs5985), 
    8. FGB c.-467G>A (-455 G>А; rs1800790), 
    9. ITGA2 c.759C>T (Phe253Phe, 807 C>T; rs1126643), 
    10. ITGB3 c.176T>C (Leu59Pro; 1565 T>C; rs5918), 
    11. F7 c.1238G>A (Arg353Gln; 10976 G>A; rs6046), 
    12. PAI-1 (SERPINE1) –675 5G>4G (rs1799889). 
    Читайте также:  Срок исполнения анализов биохимия крови

    Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Полиморфизм F2 c.*97G>A приводит к повышенной экспрессии гена. Клинически неблагоприятный вариант полиморфизма (c.*97A) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наличие полиморфизма F2 c.*97G>A в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне курения — в 40 и более раз) увеличивает риск возникновения венозных тромбозов, в том числе тромбозов сосудов мозга и сердца, особенно в молодом возрасте. У пациентов-носителей данного полиморфизма повышен риск развития тромбоэмболий после хирургических вмешательств. Приём оральных контрацептивов у данной группы лиц также увеличивает риск тромбозов (относительный риск развития тромбофилии и венозной тромбоэмболии у гетерозиготных носительниц полиморфизма c.*97G>A возрастает в 16 раз).

    Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка проакцелерина — коагуляционного фактора 5. Нуклеотидная замена c.1601G>A («мутация Лейден») приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 534, что придает устойчивость активной форме проакцелерина. Клинически это проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Наличие полиморфизма в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне заместительной гормонотерапии или приема оральных контрацептивов — в 30 и более раз) увеличивает риск венозных тромбозов. Риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 и более раз, риск развития патологии беременности (прерывание беременности, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода) увеличивается в 3 и более раз. 

    Также, пациенты, являющиеся одновременно носителями полиморфизма c.*97G>A гена протромбина и «мутации Лейден», еще в большей степени подвержены риску развития тромбозов и тромбоэмболий.

    Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Полиморфизм c.665C>T гена MTHFR связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к аминокислотной замене аланина на валин в позиции 222. Вариант c.665Т связан с четырьмя группами мультифакториальных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом c.665Т/Т дефицит фолиевой кислоты во время беременности может приводить к порокам развития плода, в том числе незаращению нервной трубки. Неблагоприятное воздействие варианта c.665Т- зависит от внешних факторов: низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа c.665Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение препаратов фолиевой кислоты может значительно снизить негативное влияние данного варианта полиморфизма. 

    Полиморфизм MTHFR c.1286A>C связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. При наличии данного полиморфизма отмечается снижение активности фермента MTHFR. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови у носителей дикого варианта полиморфизма c.665C>T, однако сочетание аллельного варианта* c.1286C с аллелем c.665T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты и соответствует по своему эффекту гомозиготному состоянию MTHFR c.665Т/T. При этом риск развития дефектов нервной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно оба полиморфных варианта, также снижена.

    Читайте также:  Общий анализ крови у грудничка расшифровка таблица

    Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы. Полиморфизм c.2756A>G связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска формирования пороков развития у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина. 

    Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента редуктазы метионинсинтазы. Полиморфизм c.66A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма c.66A>G гена MTRR с полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается. Полиморфизм c.66A>G гена MTRR усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR. 

    Ген фибриназы (F13) кодирует синтез трансглютаминазы, участвующей в стабилизации фибринового сгустка и в формировании соединительной ткани. Аллельные варианты с.103G/Т и с.103Т/Т приводят к снижению уровня трансглютаминазы с образованием сетчатой структуры фибрина с более тонкими волокнами, меньшими порами, и изменением характеристик проникновения, которое в сочетании с другими факторами риска ассоциируется с возможным риском внутричерепных кровоизлияний и кровотечений из внутренних органов, а также привычным невынашиванием беременности. При этом аллельный вариант с.103Т может выступать в роли протективного фактора в отношении инфаркта миокарда и венозных тромбозов.

    Ген FGB кодирует β-цепь фибриногена, являющегося предшественником фибрина. Аллельный вариант c.-467А обусловливает усиленную транскрипцию гена и может приводить к увеличению уровня фибриногена в крови и повышению вероятности образования тромбов при наличии дополнительных факторов риска. Гетерозиготный вариант c.-467G/А связывают с повышенным риском ишемического инсульта и лакунарными инфарктами церебральных сосудов. Гомозиготный вариант c.-467A/А связывают с повышенным риском инфаркта миокарда. 

    Ген гликопротеина Gp1a (ITGA2) кодирует синтез альфа-2-субъединицы интегринов – специализированных рецепторов тромбоцитов. Аллельный вариант c.759Т вызывает изменение первичной структуры субъединицы и свойств рецепторов. При гетерозиготном (c.759C/T) варианте отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, что может приводить к повышенному риску тромбофилии, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний. Аллельный вариант c.759Т связывают со случаями резистентности к аспирину. Помимо этого, при гомозиготном (c.759Т/T) варианте значительно увеличивается количество рецепторов на поверхности тромбоцитов. В совокупности, при гомозиготном варианте данного полиморфизма значительно повышен риск тромбофилии, инфаркта миокарда и развития других острых эпизодов тромбообразования в возрасте до 50 лет, даже по сравнению с гетерозиготным вариантом. 

    Ген гликопротеина Gp3a (ITGB3) кодирует синтез бета-3 цепи интегринового комплекса GP2b3a, участвующего в разнообразных межклеточных взаимодействиях (адгезии и сигнализации). 

    Аллельный вариант c.176С (гетерозигота c.176T/C) обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к увеличению риска развития острого коронарного синдрома, а также связан с синдромом привычного невынашивания беременности. Гомозиготный вариант c.176С/C обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к значительному увеличению риска развития острого коронарного синдрома в возрасте до 50 лет. У лиц с полиморфными аллельными вариантами часто отмечается пониженная эффективность аспирина. 

    Читайте также:  О чем говорит анализ крови мочевая кислота

    Аллельный вариант c.1238A (гетерозигота c.1238G/A и гомозигота c.1238А/A) гена F7 приводит к понижению экспрессии гена и снижению уровня фактора 7 в крови, рассматривается как протективный маркёр в отношении развития тромбозов и инфаркта миокарда. 

    Ген ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) кодирует белок-антагонист тканевого и урокиназного активатора плазминогена. Преобладающим в популяции вариантом исследуемого полиморфизма является гетерозиготный вариант -675 5G/4G. В связи с этим данный полиморфизм самостоятельного диагностического значения не имеет, эффект возможно оценить в сочетании с другими факторами предрасполагающими к развитию патологии (например в сочетании с FGB c.-467A). Аллельный вариант -675 4G сопровождается большей активностью гена, чем -675 5G, что обусловливает более высокую концентрацию PAI-1 и уменьшение активности противосвёртывающей системы. Гомозигота -675 4G/4G ассоциирована с повышением риска тромбообразования, преэклампсии, нарушением функции плаценты и самопроизвольного прерывания беременности.

    *Примечание: иногда в научной литературе при описании однонуклеотидных замен, характерных для генных полиморфизмов, встречается термин «мутантный аллель». Это терминологическая неточность, так как в классической генетике термин «мутантный аллель» традиционно рассматривается как синоним термина «мутация». При мутациях, как известно, изменение структуры гена приводит к образованию (экспрессии) нефункциональных белков и к неизбежному развитию наследственного заболевания. При полиморфизмах изменение в структуре гена приводит лишь к появлению белков с немного изменёнными физико-химическими свойствами. Такие изменения, как известно, проявляют себя при воздействии на организм различных факторов внешней среды или при изменении функционального состояния организма человека. И только в таких ситуациях функционирование белков со структурными особенностями может, либо способствовать ускорению развития заболевания, либо, напротив, тормозить формирование патологических процессов. Поэтому, на наш взгляд, для разграничения изменений в генах столь очень похожих структурно, но приводящих к несоизмеримо разным последствиям для организма, корректнее в отношении генных полиморфизмов применять понятие «аллельный вариант гена», а не «мутантный аллель».

    Литература

    1. Никитина Л.А. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2007, С.83-89. 
    2. Güngör et al. The presence of PAI-1 4G/5G and ACE DD genotypes increases the risk of early-stage AVF thrombosis in hemodialysis patients. // Ren Fail. 2011;33(2):169-7 
    3. Wei YS, et al. Association of the integrin gene polymorphisms with ischemic stroke and plasma lipid levels // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(2):211-5 
    4. Gohil et al., The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls // Thromb Haemost, 2009. 102(2): 360-70 
    5. Goodman et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? // Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4):230-6 
    6. Gerhardt, A., et al. The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2beta1 (alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss // Thromb Haemost, 2005. 93(1):124-9. 
    7. Ruzzi, L., et al., Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss // Fertil Steril, 2005. 83(2): 511-2 
    8. База OMIM: https://omim.org/entry/176930  
    9. База OMIM: https://omim.org/entry/227400  
    10. База OMIM +227400 https://omim.org/entry/607093  
    11. База OMIM: https://omim.org/entry/602568  
    12. База OMIM: https://omim.org/entry/156570
    13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV000012861/

    Источник