Анализ крови на хорею гентингтона

[42-053]
Генетическое обследование на болезнь Гентингтона в гене HTT

4400 руб.

Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в 1 экзоне гена HTT является причиной развития болезни Гентингтона, аутосомно-доминантного неврологического заболевания.

Синонимы русские

Хорея Гентингтона, экспансия триплетных повторов, ген HTT, генетическое обследование.

Синонимы английские

Huntington disease, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats, HTT gene.

Название гена

Ген HTT.

Локализация гена на хромосоме

Локус 4p16.

Метод исследования

Фрагментный анализ 1 экзона гена HTT.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Болезнь Гентингтона (БГ) – наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG-триплетных повторов в 1 экзоне гена HTT, располагающегося на коротком плече 4 хромосомы и кодирующего белок гентингтин (HTT). Небольшое количество нуклеотидов CAG (цитозин-аденин-гуанин) в гене HTT встречается в норме, однако при увеличении числа повторов (экспансии) более 35 вероятность развития заболевания и передачи гена потомкам значительно увеличивается. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики и временем первых проявлений заболевания.

Встречаемость заболевания среди населения с европейскими корнями составляет 10:100000. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть имеется 50% риска его развития у потомков.

Болезнь Гентингтона проявляется преимущественно неврологической симптоматикой. Клинические проявления и признаки:

• Моторные нарушения — гиперкинезы: хорея, дистония, атетоз, тремор, миоклония; окуломоторные нарушения; брадикинезия и ригидность; дисфагия; нарушение равновесия, координации и походки.
• Когнитивные нарушения — снижение исполнительных повседневных функций; деменция.
• Нейропсихические нарушения — депрессия; раздражительность, агрессивность; психозы (бред, галлюцинации, паранойя, сверхценные идеи); апатия; персеверация и обсессивно-компульсивное расстройство.
• Инструментальное обследование — МРТ головного мозга: атрофия головки хвостатого ядра, проявляющаяся увеличением фронтальных рогов латеральных желудочков головного мозга. Уменьшение объема коры головного мозга. При МР-спектроскопии: увеличение лактата в области затылочной коры; уменьшение индекса NAA/creatine. При исследовании ПЭТ/КТ: гипометаболизм базальных ганглиев и фронтальной коры.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на болезнь Гентингтона проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на болезнь Гентингтона;
• при дифференциальной диагностике гиперкинезов;
• при дифференциальной диагностике хореи и дистонии;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при выявлении характерных изменений при проведении МРТ-исследования головного мозга;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене НТТ. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене HTТ представлена в таблице:

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.



Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[42-054] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 2 типа в гене JPH3

[42-055] Генетическое обследование на гентингтоноподобное заболевание 4 типа в гене TBP

[42-056] Генетическое обследование на дентаторубро-паллидолюисову атрофию в гене ATN1

[42-057] Комплексное обследование на гентингтоноподобные заболевания (ГПЗ2,ГПЗ4,ДРПЛА)

[06-080] Церулоплазмин

[06-083] Медь в крови

[06-136] Медь в моче

[42-048] Обследования на частые генетические причины мозжечковой атаксии (СЦА 1,2,3,6,7, АФ)

[42-043] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 1 типа (в гене ATXN1)

[42-044] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 2 типа (в гене ATXN2)

[42-045] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (в гене ATXN3)

[42-046] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 6 типа (в гене CACNA1A)

[42-047] Определение экспансии триплетов при спиноцеребеллярной атаксии 7 типа (в гене ATXN7)

[13-060] Диагностика системной красной волчанки

Литература

• Martha Nance et al., A Physician’s Guide to the Management of Huntington’s disease (Third Edition), HDSA 2011.
• Robert B. Daroff, Bradley’s Neurology in Clinical Practice, 2-Volume Set, 7th Edition,Elsevier, 2016.
• Losekoot M, van Belzen MJ, Seneca S, Bauer P, Stenhouse SaR, Barton DE. EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease. Eur J Hum Ge net. 2013; 21(5): 480-486.
• Bean L, Bayrak-Toydemir P. American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med. 2014; 16(12): e2.

Хорея Гентингтона (ХГ) – наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространенными хореическими гиперкинезами (внезапными быстрыми, неритмичными непроизвольными движениями, возникающими беспорядочно в различных частях тела и усиливающимися при попытке совершить целенаправленное действие), деменцией (слабоумием) и имеющее неуклонно прогрессирующее течение. Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает «гримасничанье», нарушается походка (раскачивающаяся, «пританцовывающая»), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях.
Тип наследования хореи Гентингтона- аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью. Это означает, что половина детей больного (независимо от их пола) унаследуют от него мутантный ген и заболеют по достижении возраста дебюта заболевания.
Частота встречаемости: в среднем 5-10 случаев на 100 000 населения.
Ген гентингтина — HTT (IT15), повреждение которого приводит к болезни Гентингтона, картирован в локусе 4р16.3. В 5’-области этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 35 CAG-повторов, а у больных хореей Гентингтона на одной из хромосом присутствует от 36 до 87 CAG-повторов. Большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Мутантные аллели нестабильны, что обычно приводит к нарастанию степени экспансии (увеличению числа повторов) в последующих поколениях. Мейотическая нестабильность мутантных аллелей значительно выше при передаче гена болезни по отцовской линии («эффект отцовской передачи»).
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая молекулярно-генетическая диагностика хореи Гентингтона, которая основана на определении числа CAG-повторов в  гене HTT. Возможно проведение пресимптоматической, подтверждающей и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Пресимптоматическая диагностика позоляет выявить носителей мутантного гена до появления у них клинический признаков заболевания (в молодом возрасте). Подтверждающая диагностика направлена на верификацию  сомнительных клинических диагнозов наиболее точными молекулярно-генетическими методами. Дородовая (пренатальная) диагностика проводится на сроке от 8 недель беременности и позволяет устновить, унаследовал ли плод от больного родителя ген с экспансией CAG повтора.  Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.

Нами разработан набор для регистрации экспансии CAG повтора в гене HTT методом ПЦР. Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Правила забора биологического материала для ДНК-анализа

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Хорея Гентингтона

Исследование частых мутаций в гене IT15 (HTT).

Хорея Гентингтона (OMIM143100) — наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространёнными хореическими гиперкинезами (внезапными быстрыми, неритмичными непроизвольными движениями, возникающими беспорядочно в различных частях тела и усиливающимися при попытке совершить целенаправленное действие), деменцией (слабоумием) и имеющее неуклонно прогредиентное течение. Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает гримасничанье, нарушается походка (раскачивающаяся, пританцовывающая), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление её в более молодом возрасте в последующих поколениях.

Тип наследования.

Аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген HTT(HUNTINGTIN) расположен на хромосоме 4 в регионе 4р16.3 . Содержит 67 экзонов.

Патогенез и клиническая картина.

Ген HTT кодирует белок гентингтин, функция которого до конца не выяснена. Доказано, что хорея Гентингтона развивается в результате увеличения числа тринуклеотидных повторов — цитозин-аденин-гуанин, расположенных в первом экзоне гена. Триплет цитозин-аденин-гуанин кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в белке образуется удлиненный полиглутаминовый тракт. Формируя подобие «замка-застежки», расширенный полиглутаминовый участок белка гентингтина изменяет свою собственную информацию и прочно соединяется с другими белками. В результате происходит агрегация белков, нарушаются межбелковые взаимодействия, что приводит к апоптозу клеток. 

Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и в более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает «гримасничанье», нарушается походка (раскачивающаяся, «пританцовывающая»), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях. 

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

1. Вельтищев Ю.Е., П.А. Темин. Наследственные болезни нервной системы — — Руководство для врачей , 1998. 
2. Руденская Г.Е., Галеева Н.М., Саввин Д.А., Федотов В.П., Курбатов С.А., Поляков А.В.. , Ювенильная болезнь Гентингтона. // Анналы клинич. эксперимент. неврол. 2010: 2; с.52–58. 
3. N. Galeeva, E. Dadali, A. Polyakov, Problems of differentiation between Huntington and Hallervorden-Spatz disease // European Journal of Human Genetics V.19, supplement 2, May 2011(P02.114). P.94-95. 
4. OMIM.