Анализ крови на болезнь гоше

СодержаниеЛизосомные болезни накопленияОбразование клеток ГошеГены и болезнь ГошеЭтносы и генетика: миф о «еврейской» болезниКак проявляется болезнь Гоше?Три формы болезни ГошеМожно ли вылечить болезнь Гоше?

Среди орфанных заболеваний болезнь Гоше занимает особое место. Это самая распространенная из лизосомных болезней накопления — патологий, связанных с невозможностью организма избавиться от некоторых веществ. MedAboutMe рассказывает, что это за болезнь и каковы риски получить такой диагноз для обычного человека.

Лизосомные болезни накопления

В каждой клетке постоянно происходят процессы созидания и распада, строительства и утилизации. И существуют специальные органеллы — лизосомы, занимающиеся расщеплением различных деталей клетки, которые по той или иной причине организму больше не нужны. В лизосомах содержится бульон из различных ферментов, каждый из который предназначен для переработки определенного вида веществ. Если каких-то конкретных ферментов нет, их слишком мало или они дефектные, вещества, которые должны были ими перерабатываться, начинают накапливаться внутри клетки. Именно поэтому целая группа заболеваний (около 40) получила название лизосомных болезней накопления (ЛБН). В среднем, у пациентов, страдающих ЛБН, активность определенных лизосомальных ферментов не превышает 10-20% от нормального уровня.

Отложение вещества внутри клетки приводит к постепенному ее разрушению, а значит — к повреждению и разрушению соответствующих тканей и органов.

Образование клеток Гоше

Болезнь Гоше относится к подгруппе сфинголипидозов, то есть заболеваний, при которых не происходит переработки определенного вида липидов (жиров).

Болезнь Гоше — это самая распространенная разновидность ЛБН. Из-за генетической «поломки» в организме развивается недостаток фермента глюкоцереброзидазы. Он расщепляет сложные жиры глюкоцереброзиды, они же — гликосфинголипиды. В норме эти жиры входят в состав клеточных мембран, в частности, таких клеток крови, как лейкоциты и эритроциты. Когда эти клетки стареют, за их уничтожение берутся макрофаги, содержащие в себе множество лизосом. Глюкоцереброзидаза запускает процесс расщепления определенных компонентов клеточной мембраны на глюкозу и церамид.

Если же фермента не хватает, глюкоцереброзиды начинают накапливаться в лизосомах макрофагов, в результате чего образуются так называемые клетки Гоше. Их цитоплазма становится похожей на скомканный лист бумаги, а ядро оттесняется к периферии, так как клетка постепенно заполняется лизосоами, забитыми «под завязку» гликосфинголипидами. Последние токсичны для клеток.

В первую очередь страдают органы, где идет утилизация эритроцитов и лейкоцитов. К ним относятся селезенка, костный мозг, печень. По мере прогрессирования болезни к ним присоединяются кости, легкие, почки и др. Органы начинают увеличиваться в размерах, их работа нарушается. И хотя глюкоцереброзиды не накапливаются в нейронах, но они приводят к их деструкции и тем самым разрушительно влияют на нервную систему. Известно также, что на фоне болезни Гоше повышается вероятность развития гемобластозов — опухолей, в основе которых лежат кроветворные клетки.

Гены и болезнь Гоше

История болезни Гоше в медицине началась в 1882 году. Французский дерматолог Филипп Шарль Эрнест Гоше попутно работал гистологом — занимался изучением тканей, образцы которых он получал при вскрытии трупов. Его заинтересовала умершая женщина с увеличенной селезенкой. Изучив ткани органа, Гоше нашел патологически увеличенные клетки, которые впоследствии и получили его имя — клетки Гоше. Этот случай лег в основу его докторской диссертации и дал название самой болезни. В 1924 году немецкие врачи выделили из органов человека с болезнью Гоше жировое соединение, а еще через 10 лет стало понятно, что это глюкоцереброзид. Связь между накоплением данного вещества и дефицитом определенного фермента была установлена в 1965 году.

Сегодня известно, что ген, ответственный за выработку фермента глюкоцереброзидазы, расположен на 1-й хромосоме. Ученые нашли почти 200 участках гена, мутации на которых приводят к частичной или полной блокировке работы фермента, а также к уменьшению его срока жизни.

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У человека 23 пары хромосом. Для проявления болезни надо, чтобы мутантный ген был на обеих хромосомах из пары. То есть, «звезды должны сойтись» именно так, чтобы у обоих родителей человека имелся мутантный ген. Сами они при этом остаются здоровыми людьми, так как вторая копия гена у них нормальная. Но их ребенок с 25%-ной вероятностью будет больным, а в 50% случаев — здоровым носителем одной копии мутантного гена. Болезнь встречается и у мужчин, и у женщин с одинаковой частотой.

Этносы и генетика: миф о «еврейской» болезни

Болезнь Гоше относится к орфанным (редким) заболеваниям. Это заболевание считается панэтническим, то есть выявляется у представителей самых разных национальностей. Но есть один нюанс. В среднем по миру болезнь Гоше встречается с частотой 1:40000 — 1:60000. То есть, только 1 из 40-60 тысяч человек родится с мутантными генами на обеих хромосомах из 1-ой пары. Гетерозиготное носительство, то есть когда мутантный ген есть только на одной хромосоме из пары и поэтому человек здоров — встречается в США с частотой 1 из 100-850 человек, это примерно 0,6% от всего населения страны.

У людей, носителей гена болезни Гоше на одной хромосоме, в 5 раз повышен риск развития болезни Паркинсона.

Но есть в мире этнос, где частота заболеваемости данным недугом выше в разы — это евреи-ашкенази, 1:450. Гетерозиготное носительство у них составляет 1:15, то есть 6% населения. Более того, по некоторым расчетам, 60% этой группы евреев имеют пару мутантных генов, то есть по сути более чем у половины из них есть болезнь Гоше. Но она у них практически никак не проявляется, либо симптомы ее слабо выражены.

Так что немудрено, что в свое время даже бытовало поверье, гласящее что болезнь Гоше имеет еврейские корни и вообще распространяется исключительно евреями (информация о группе ашкенази в этом мифе опускается). Но действительно, откуда же такая генетическая избирательность? Этот феномен объясняется очень просто. Традиции евреев-ашкенази таковы, что в их среде крайне распространены близкородственные браки. «Поломанные» гены не размываются среди миллиардов других геномов планеты, а на протяжении многих лет концентрируются внутри одной небольшой популяции. Собственно, болезнь Гоше — не единственное генетическое заболевание, которым эта группа населения болеет на порядок чаще, чем остальное население планеты.

Как проявляется болезнь Гоше?

На начальных этапах болезни наблюдается спленомегалия — увеличение селезенки в несколько раз. В тяжелых случаях аномально увеличенный орган по своим размерам превышает норму в 20 раз и достигает 15-20% от общего веса пациента.

Увеличивается также печень — в 1,5-2 раза, но в тяжелых случаях — до 10 раз. Анализы показывают, что количество глюкоцереброзида в тканях печени может быть превышено в 20-390 раз.

Огромная селезенка проявляет ненормальную активность и разрушает клетки крови. Поэтому параллельно у человека развивается анемия. Кроме того, по той же причине наблюдается еще и тромбоцитопения (дефицит тромбоцитов, которые необходимы для свертывания крови), поэтому пациент страдает от кровотечений разных видов: синяков на голенях, интенсивных менструаций, кровотечений из десен и из носа.

Патологии селезенки и печени не вызывают боли, но на фоне анемии развивается слабость.

Постепенно деформируются кости, приобретая характерный вид «колбы Эрленмейера». Именно скопления клеток Гоше в костях приводят к болям («костные кризы»), воспалению и повышают риски переломов.

Надо отметить, что болезнь Гоше по отдельным своим проявлениям похожа на многие другие заболевания. В то же время диагностируется она довольно просто: по анализу на фермент глюкоцереброзидазу в лейкоцитах.

Три формы болезни Гоше

Врачи говорят о существовании трех основных типов болезни Гоше.

I. Ненейронопатический тип.

Как следует из названия, при этой разновидности болезни Гоше нервная система не поражается. Это самый распространенный тип заболевания. Обычно первые симптомы проявляются в 30-40 лет. А вот каким образом — непредсказуемо. Спектр проявлений колеблется от тяжелых случаев с поражением костей и органов тела и до практически нормального состояния организма со слегка увеличенной селезенкой и хорошими показателями крови.

II. Острый нейронопатический тип.

При этой разновидности болезни развивается поражение головного мозга. Оно сопровождается обычно тяжелыми нарушениями работы других органов, косоглазием, повреждением скелета, гипертонусом мышц и т. п. Недуг проявляет себя очень рано — мало кто из детей доживает до двухлетнего возраста, обычно такие пациенты погибают от дыхательной недостаточности.

III. Хронический нейронопатический.

Тоже проявляется еще в детском возрасте, характеризуется разного рода нарушениями и неврологическими проблемами, но не столь выраженными и множественными, как у пациентов с болезнью II типа. Иногда такие люди страдают от слабоумия и эпилепсии.

Ученые предполагают, что при II и III формах болезни Гоше накопление глюкоцереброзида идет в немалой степени в головном мозге человека — отсюда такие обширные расстройства нервной системы.

Можно ли вылечить болезнь Гоше?

Вылечить — нет. Наука уже близка к генетической коррекции таких наследственных заболеваний, но эта проблема все-таки еще не решена.

До 1990-х годов болезнь Гоше лечили удалением увеличенной селезенки, что давало определенный эффект, но ненадолго. Кроме того, селезенка — это такой специальный орган для хранения «отходов» организма, которые нельзя переработать и вывести. Если его удалить, то «отходы» начинают откладываться в костях, печени и других неприспособленных для этого частях тела. Что ухудшает состояние человека. Так что можно сказать, что ранее терапия болезни Гоше была исключительно паллиативной.

Лишь четверть века назад удалось разработать эффективную ферментозаместительную терапию. В 1991 году американцы создали фермент альглюцеразу (Цередаза), а в 1994 году — препарат II поколения имиглицеразу (Церезим). Оба вещества являются синтезированными в лабораторных условиях аналогами глюкоцереброзидазы, причем даже улучшенными в том смысле, что «нацелены» на поступление именно в макрофаги.

Таким образом, сегодня в организм пациента вводится модифицированный фермент, который направляется прямо в органы-мишени, страдающие от болезни Гоше в первую очередь. Фермент долго в клетке существовать не может и быстро разрушается. Поэтому такая терапия должна проводиться на протяжении всей жизни пациента.

В России первые пациенты, проходящие ферментозаместительную терапию, появились в 1997 году. Бесплатным лечение для людей с болезнью Гоше в нашей стране стало только с 2006 года. С 2008 года болезнь Гоше входит в программу «7 нозологий» — и это дает возможность жить тем нашим соотечественникам, что получают ферментозаместительную терапию.

Лечение дорогостоящее: 40-65 тысяч за одну упаковку в зависимости от дозировки, и в месяц требуется не одна такая упаковка. Так что если человек не получает лекарство от государства — шансов у него практически нет. А ведь есть еще 6-7% пациентов с болезнью Гоше, у которых организм не приемлет Церезим — и это вызывает дополнительные сложности с их лечением.

Пока болезнь Гоше остается загадкой для врачей и ученых. Она может привести к смерти человека в первые 2 года жизни, а может быть случайно обнаружена в возрасте 70-80 лет, при том, что такой немолодой пациент никогда не испытывал проявлений болезни. Человечество еще не научилось лечить ее. Но генетическую диагностику может пройти любой человек — и пока это единственный способ профилактики болезни Гоше.

Признаки

В зависимости от симптомов и возраста, в котором они появляются, выделяют три клинических типа болезни Гоше:

У страдающих I типом, который также называют хроническим или взрослым, почти сразу после рождения увеличивается селезенка (спленомегалия), довольно скоро развивается анемия и повышенная кровоточивость. Таких людей часто беспокоят боли в костях, частые их переломы, деформация бедренной кости. Страдающие этим типом болезни Гоше живут довольно долго. Во взрослом возрасте кожа на лице и ногах у них гиперпигментированная, желто-коричневого цвета. Довольно часто на коже, особенно вокруг глаз, появляются плоские красные пятна. Люди, страдающие этим типом болезни Гоше, низкого роста.

II тип развивается сразу после рождения и до 18 месяцев. Однако чаще всего первые симптомы появляются в три месяца. Ребенок слабо кричит, вяло сосет, его печень и селезенка увеличены. Этим детям трудно глотать. Часто у них развивается косоглазие. К 9 месяцем у детей развивается спастический паралич, возможны судороги. Такие дети часто подвержены пневмонии. Средняя продолжительность жизни – от 1 месяца до 2 лет. Этот тип болезни Гоше называют также острым инфантильным или острым нейропатическим.

III тип, который еще называют ювенильным или подострым нейропатическим, проявляется увеличением селезенки на втором году жизни. Печень при этом также увеличивается, но не сильно. Кроме этого до 3-7 лет ребенка болезнь себя никак не проявляет. А потом развиваются косоглазие, спастические параличи, нарушение координации, судороги. Смерть обычно наступает через два года после появления этих симптомов.

Описание

Болезнь названа в честь французского врача Филиппа Шарля Эрнеста Гоше (Ph. Ch. Е. Gaucher). В 1882 году именно описал болезнь человека с увеличенными селезенкой и печенью. А в 1924 году из селезенки страдающего болезнью Гоше впервые выделил жир, который еще через 10 лет определили как глюкоцереброзид – компонент стенок красных и белых кровяных клеток.

И только в 1965 году стало известно, что глюкоцереброзид накапливается из-за недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, который в норме отщепляет глюкозу от глюкоцереброзида. Из-за этого вещество накапливается в макрофагах, клетки приобретают характерный вид: их так и называют – «пенистые клетки». Эти клетки могут накапливаться в костном мозге, селезенке, печени, костях, нарушая их строение и работу.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, для того, чтобы она проявилась, нужно, чтобы и у отца, и у матери был мутировавший ген. У носителей одного мутантного гена фермент глюкоцереброзидаза работает не в полную силу, однако же, достаточно для того, чтобы не проявлялись симптомы болезни Гоше.

Согласно исследованиям, в группе из 400 человек обязательно будет 1 носитель такого гена. В некоторых культурах приняты близкородственные браки. В этих сообществах носителей мутантного гена в  10 раз больше, а значит, возрастает вероятность рождения ребенка с болезнью Гоше. Известно, что евреи-ашкенази (выходцы из Восточной Европы) часто страдают болезнью Гоше I типа (примерно 1 из 2500 новорожденных).

Диагностика

Для постановки диагноза требуется осмотр педиатра, невролога, офтальмолога и консультация генетика.

Необходимо сдать:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• биохимический анализ крови по оценке нарушений липидного обмена;
• общий анализ мочи.

Делают анализ крови на выявление фермента, анализ ДНК на наличие мутировавшего гена.

Также делают:

• эхокардиографию;
• электрокардиографию;
• дуплексное сканирование сосудов печени;
• рентгенографию бедренной кости;
• денситометрию;
• пункцию костного мозга, печени, лимфатических узлов.

Лечение

Лечение болезни Гоше направлено на уменьшение ее проявлений. С 1991 года существует способ лечения, при котором применяется модифицированная форма фермента глюкоцереброзидазы. Инфузионное введение этого препарата помогает уменьшить проявления заболевания, а и иногда и остановить развитие болезни. Однако этот метод подходит только страдающим болезнью Гоше I типа.

При болях в костях назначают анальгетики. В некоторых случаях при этом требуется консультация ортопеда.

При необходимости страдающим болезнью Гоше удаляют селезенку или часть ее. В некоторых случая проводят трансплантацию костного мозга.

Профилактика

Единственный метод профилактики болезни Гоше – это медико-генетическое консультирование.
В случае, когда в семье уже есть один ребенок, страдающий этим заболеванием, определяют, есть ли дефицит глюкоцереброзидазы в клетках амниотической жидкости. Если у плода он есть, врачи рекомендуют прерывать беременность.

© Доктор Питер