Вальпроевая кислота анализ крови норма

вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей
М.З. Каркашадзе, В.М.Студеникин, О.И.Маслова. М.И.Баканов, В.И.Шелковский, С.В.Балканская

Научный центр здоровья РАМН. Москва

В предлагаемом обзоре литературы рассматриваются наиболее часто встречающиеся побочные эффекты препаратов вальпроевой кислоты при лечении эпилепсии у детей, а также ряд редко регистрируемых осложнений терапии антиконвульсантами данного класса. Приводится вариант классификации указанных побочных реакций, которые по ходу изложения представлены как «ранние» и «поздние». Отдельные разделы работы посвящены передозировке препаратов вальпроевой кислоты, методам диагностики побочных эффектов препаратов вальпроевой кислоты, взаимодействию препаратов вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами, предосторожностям при использовании препаратов вальпроевой кислоты.

Распространенность эпилепсии сравнительно высока и составляет в общей популяции от 0,3 до 2%, а в детской — около 1% [1-3]. Хотя точные статистические данные об эпидемиологии эпилепсии во многом зависят от учета таких состояний, как фебрильные судороги, единичные (изолированные) судороги и бессудорожные приступы, в любом случае она остается самым частым из серьезных пароксизмальных расстройств функций головного мозга [4, 5].

Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) в настоящее время во всем мире являются наиболее широко используемыми средствами для контроля над судорожными и бессудорожными припадками у детей и взрослых. Вальпроевая кислота используется в клинической практике для коррекции и парциальных, и генерализованных (эпилептических) приступов [6, 7]. Эффективность вальпроатов является 100% подтвержденной при контроле за абсансами, миоклоническими и тонико-клоническими судорогами при первично генерализованных формах эпилепсии, а также при парциальных приступах с вторичной генерализацией [8].

Хотя применение ПВК является широко распространенным и общепринятым, потребовалось не одно десятилетие, чтобы обнаружить некоторые довольно редкие, но серьезные побочные эффекты этого класса антиконвульсанотов [9, 10].

Классификация. Общепризнано, что вопросы классификации и определения номенклатурной принадлежности побочных эффектов ПВК зачастую оказываются весьма затруднительными и мало обоснованными [11. 12]. Тем не менее в современной клинической практике обычно рассматривают следующие виды побочных эффектов терапии ПВК:

1) дозозависимые,
2) идиосинкратические,
3) реакции гиперчувствительности [7, 8].

Кроме того, принято выделять ранние и поздние побочные реакции (в зависимости от сроков их возникновения после назначения ПВК), хотя подобное деление является в значительной мере условным, подобная практика, тем не менее, существует. К ранним побочным эффектам ПВК относят те, которые выявляются в течение первых недель терапии, а к поздним — возникающие через несколько месяцев или лет после начала лечения [10, 12].

Основные побочные эффекты ПВК. К 1984 г. на основании результатов 16 независимых исследований, проведенных в различных клиниках, был составлен список основных побочных эффектов терапии препаратами вальпроевой кислоты. Всего побочные эффекты отмечены у 26%, то есть у 300 пациентов из 1140, находившихся под наблюдением. При монотерапии список включал следующие состояния:

1) повышенный аппетит (1,4%),
2) сонливость (1,4%),
3) выпадение волос (1,3%),
4) тремор (1%),
5) парестезии (1%),
6) избыточная прибавка в весе (0,7%).

При проведении политерапии число зарегистрированных побочных эффектов было существенно больше. Это были:
1) сонливость (14,4%),
2) анорексия (4,8%),
3) выпадение волос (4%),
4) тошнота (3,2%),
5) избыточная масса тела (3%),
6) гастроинтестинальные расстройства (2,9%),
7) лимфопения (2,3%),
8) рвота (2%),
9) тремор (1,5%),
10) гиперсаливация (0,7%),
11) атаксия (0,6%),
12) повышенный аппетит (0,6%),
13) тромбоцитопения (0,4%),
14) потеря веса (0,3%),
15) кома (0,3%),
16) головные боли (0,3%),
17) нарушения поведения (0,3%),
18) гиперактивность (0,2%),
19) головокружения (0,2%),
20) диарея (0,2%),
21) лейкопения (0,1%),
22) кровоточивость (0,1%),
23) усиление спастичности (0,1%),
24) ощущение шума в ухе/ушах (0,1%),
25) периферические отеки (0,1%),
26) макулярные высыпания (0,1%) [12, 13].

Необходимо отметить, что еще в семидесятых и восьмидесятых годах XX века проводились исследования по сопоставлению клинической эффективности моно- и политерапии, убедительно продемонстрировавшие предпочтительность первой из них, а кроме того, показавшие значительно меньшую встречаемость побочных реакций при монотерапии ПВК [14, 15].

Ранние побочные эффекты ПВК
Гастроинтестинальные. Считается, что в число наиболее часто встречающихся побочных реакций на применение ПВК входят: транзиторная анорексия, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, тошнота и рвота (42%) [12]. У детей их вероятность несколько выше, чем у взрослых [16]. Кроме того, у отдельных пациентов могут встречаться такие симптомы, сопряженные с приемом ПВК, как стойкая анорексия, потеря массы тела, диарея, кишечные колики, запор. Хотя обычно эти реакции являются транзиторными, слабо выраженными и редко требуют прекращения терапии ПВК, следует отметить, что тошнота и рвота могут оказаться предвестниками вальпроат-ассоциированной острой печеночной недостаточности. В свою очередь острые боли в животе в ряде случаев могут свидетельствовать о развитии ПВК-индуцированного панкреатита [12].

Следует обратить внимание на то обстоятельство, что тошнота и рвота у детей при использовании ПВК в большинстве случаев обусловлены двумя основными причинами: быстрым наращиванием дозы и применением жидких форм (сиропов); поэтому постепенное увеличение дозы и применение вальпроатов пролонгированного действия (депакинхроно) позволяет избежать развития этих гастроинтестинальных побочных эффектов [10, 11].

Нарастание уровней печеночных ферментов. Известно, что ряд биохимических показателей, в частности концентрация в плазме ферментов, расцениваемых как функциональные печеночные пробы, нередко нарастает при использовании большинства традиционных для неврологии антиконвульсантов (включая ПВК) [5]. Подобные изменения трансаминаз отмечаются у 22% пациентов в течение одного года после начала лечения ПВК (с нормальными значениями до начала терапии вальпроатами) [17]. Этот лабораторный симптом в большинстве случаев оказывается асимптоматическим, то есть не сопровождается какими-либо признаками клинической манифестации поражения печени или желчного пузыря и желчевыводящих путей. Поскольку эти изменения не указывают на снижение функции печени, частично являясь следствием индуцированного синтеза энзимов или «спиллинга» нормальных гепатоцитов при физиологическом функционировании, они не требуют отмены ПВК [18]. Механизм повышения концентрации печеночных ферментов остается не изученным.

Как уже указывалось выше, подобное влияние на АЛТ и АСТ свойственно не только вальпроатам, но и целому ряду антиконвульсантов иных классов. Внимания заслуживает то обстоятельство, что нарастание активности ферментов печени обычно является дозозависимым, а следовательно его можно корригировать постепенным снижением используемой дозы ПВК [5].

Ряд ферментов, включая гаммаглутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, сывороточную глутамощавелевоуксусную трансаминазу, сывороточную глутамопировиноградную трансаминазу, а также мышечную креатинкиназу, может повышаться в первые дни после тонико-клонических припадков [11]. Изменения функциональных проб печени может указывать на патологию печени и иных органов, не имеющую прямого отношения к проводимому лекарственному лечению. В частности, нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) может сигнализировать о развитии у пациента остеомаляции [131.

Острая печеночная недостаточность . По данным A.Bryant и F.Dreifuss (1996) среди более одного миллиона пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты в период 1987-1993 гг., в 29 случаях отмечалось развитие фатального токсического гепатита [19]. В современной литературе указывается, что дети в возрасте до 2-х лет, получающие ПВК в составе политерапии, подвержены максимальному риску этого угрожающего здоровью и жизни патологического состояния (1: 600), а среди пациентов более старшего возраста этот риск существенно снижается [20, 21]. Представляет интерес то обстоятельство, что более чем в 50% случаев развитию печеночной недостаточности предшествовали эпизоды инфекции и лихорадка [22].

Такие неспецифические клинические симптомы как снижение активности, иктеричность кожных покровов, рвота, геморрагии, учащение припадков, анорексия и отеки могут указывать на раннюю фазу формирования серьезной (или даже фатальной) вальпроат-ассоциированной печеночной недостаточности [19-21]. Тем не менее для более достоверного мониторинга в настоящее время используется регулярное (биохимическое) исследование печеночных функций [23].

Панкреатит. Известно, что применение ПВК сопряжено с риском развития острого панкреатита, причем первые его признаки могут появиться как на 6-й неделе терапии, так и через 12-18 месяцев [17, 24].

Даже при условии соблюдения терапевтических уровней ПВК в сыворотке крови известны случаи развития панкреатита (не являющегося, следовательно, дозозависимой побочной реакцией) [24]. В этой связи предлагается исследовать уровень амилазы до начала терапии вальпроатами, а также при появлении у пациентов острых болей в животе, тошноты и рвоты. В любом случае считается, что следует немедленно прекращать прием ПВК при подозрении на вальпроат-индуцированный панкреатит [12].

Реакции гиперчувствительности . При использовании ПВК подобные реакции считаются весьма редкими. В исследовании, в котором под наблюдением находились 1504 пациента (получавших вальпроаты), ни в одном из случаев не было обнаружено серьезных кожных проявлений (связанных с нарушениями гемостаза) [25]. В другом (контролируемом) исследовании лишь у 1,7% пациентов, получавших вальпроаты, отмечено появление сыпи по типу экзантемы [26]. Хотя у 3% пациентов отмечается появление различных сыпей даже на фоне приема плацебо, необходимо помнить о риске возможного (в исключительных случаях) развития токсического эпидермального некролизиса (токсического эпидермолиза), синдрома Стивена-Джонсона, многоформной (экссудативной) эритемы (прурита), а также реакций фотосенситивности у лиц, получающих ПВК [27].

Гематологические нарушения . ПВК могут вызывать тромбоцитопению и ингибировать вторичную фазу аггрегации тромбоцитов, что приводит у некоторых пациентов к изменению времени кровотечения, появлению петехий, гематом, иных локальных кровоизлияний, а также к явным (открытым) кровотечениям [26]. Сходные гематологические побочные эффекты ПВК наблюдали отечественные исследователи [28]. В ряде случаев тромбоцитопения, возникающая при лечении вальпроатами, является транзиторной и не требует дополнительной медикаментозной коррекции.

Указанные симптомы не ограничивают список побочных реакций на ПВК, в который принято включать также относительный лимфоцитоз, макроцитоз, гипофибриногенемию, анемию, лейкопению, эозинофилию, депрессию костного мозга, транзиторную миелоидную дисплазию, а также острую порфирию [27]. Описан случай развития острого промиелоцитарного лейкоза у ребенка первого года жизни, получавшего терапию вальпроатами [29].

Побочное действие на ЦНС . Седативный эффект, присущий ПВК и отмечаемый у значительного числа пациентов, получающих антиконвульсанты этого класса, обычно исчезает самостоятельно через несколько дней после начала лечения и крайне редко требует прекращения терапии [12].

Среди других проявлений действия ПВК на ЦНС внимания заслуживает атаксия, нистагм, дизартрия, диплопия, «астериксис» (печеночное «порхание» или «порхающий» тремор) и нарушения координации [10]. В редких случаях у пациентов любого возраста может развиться острая или подострая (вальпроат-индуцированная) энцефалопатия, к симптомам которой относятся: летаргия, кома, спутанность сознания, делирий, атаксия, астериксис («порхающий» тремор), дизартрия, учащение эпилептических пароксизмов, сонливость, тошнота, недержание мочи и кала, нарушения концентрации внимания, а также гипераммониемия. Другое название этого вида острой/подострой энцефалопатии — обратимая деменция, индуцированная ПВК [30].