Острый промиелоцитарный лейкоз анализ крови
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – это относительно редкая разновидность острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для которой характерно аномальное накопление промиелоцитов. По сравнению с ОМЛ это довольно «молодая» патология (средний возраст больных – примерно 30–40 лет), а также одна из самых благоприятных и хорошо поддающихся лечению форм.
Механизм развития
Первым признаком острого промиелоцитарного лейкоза выступают кровоизлияния. Чаще всего это кровотечения, развивающиеся на местах травм, также это могут быть маточные, носовые кровотечения или кровоподтеки. Процесс сопровождается умеренной тромбоцитопенией.
Признаки кровоточивости постепенно нарастают. Позднее к ним присоединяются симптомы опухолевой интоксикации. Селезенка и печень увеличиваются редко, а лимфатические узлы практически не участвуют в патологическом процессе. Из-за этих признаков промиелоцитарный лейкоз считают «медленным» лейкозом.
В начале развития заболевания показатели красной крови нормальные или слегка пониженные, в половине случаев уровень гемоглобина отмечается выше 100 г/л. Число тромбоцитов и лейкоцитов снижено.
Для лабораторных показателей крови характерно разнообразие бластных клеток, причем большинство имеет цитоплазматические отростки, похожие на ложноножки. В 80% случаев лейкозные клетки имеют крупную зернистость, и тогда недуг классифицируют как макрогранулярный. В 20% случаев преобладают мелкозернистые клетки, и эту форму называют микрогранулярной. При ней лейкоцитоз в крови и выход в нее лейкозных клеток наблюдаются чаще.
Симптомы
Острый промиелоцитарный лейкоз протекает быстро. Основной признак – это кровотечения при минимальных повреждениях кожи, после чего образуются синяки и кровоизлияния, а при ослабленном иммунитете присоединяется инфекция. Пациенты часто имеют кровоточивость десен, носовые кровотечения, у женщин обильны менструальные выделения.
В связи с этим развивается анемия, усталость, слабость, затруднение легочного дыхания, лихорадка. Лейкопения приводит к снижению иммунитета. В анализах отмечается пониженное содержание лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, появляются аномальные бластные клетки (в 10–30% случаев). Развиваются нарушения свертываемости крови, в том числе ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).
С началом цитостатической терапии симптомы ОПЛ отступают, температура может снизиться уже на следующий день, а также уменьшается кровоточивость. Но это еще не будет признаком восстановления кроветворения – лишь цитостатический эффект.
Диагностика
Для определения заболевания и исключения других форм острого миелоидного лейкоза проводится исследование тканей костного мозга и крови. При этом достоверным признаком острого промиелоцитарного лейкоза является большой процент нетипичных бластов в образцах.
Общий анализ крови покажет анемию и выраженную тромбоцитопению. Цитогенетическое исследование выявит транслокацию длинных плеч хромосом 17 и 15 либо 17 и 11. Также методом полимеразной цепной реакции проводится тестирование на гены PML/RARA или PLZF/RARA. Кроме того, на заболевание указывает избыточное наличие в бластных клетках периферической крови телец Ауэра.
Лечение
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза требует участия специалистов различного профиля, а также качественной лабораторной и трансфузиологической службы. Если есть подозрение на ОПЛ, вначале проводится профилактика коагулопатии (введение свежезамороженной плазмы криопреципитата и концентрата тромбоцитов), что особенно важно при активном кровотечении или лабораторных признаках коагулопатии. При первых симптомах этой формы лейкоза проводится терапия ATRA, еще до подтверждения диагноза на цитогенетическом уровне. Кроме того, на четвертый день приема ATRA или сразу же (в зависимости от показаний) проводится химиотерапия.
После интенсивной фазы назначается поддерживающая терапия, которая включает комбинацию химиотерапии и ATRA. Курс длится 24 месяца. Если терапия ATRA неэффективна, плохо переносится пациентом либо наступает рецидив, рекомендуется прием триоксида мышьяка.
Прогноз
В настоящее время прогноз продолжительности жизни при этой форме лейкоза в 70% случаев составляет 12 лет без обострений. Раньше эта форма лейкоза считалась одной из тяжелейших и приводила к гибели пациента в течение суток. Но после изобретения препаратов, эффективных при данном недуге, она стала одной из наиболее излечимых злокачественных патологий.
В 80% случаев лечение вызывает улучшение, все чаще – стойкое. Без лечения продолжительность жизни больного острым промиелоцитарным лейкозом составляет несколько недель или дней.
Внимание!
Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.
Записаться на прием к врачу
Источник
Материалы публикуются для ознакомления, и не являются предписанием к лечению! Рекомендуем обратиться к врачу-гематологу в вашем лечебном учреждении!
Соавторы: Марковец Наталья Викторовна, врач-гематолог
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), или промиелоцитарная лейкемия, характерен ярко выраженным геморрагическим синдромом за счет фибриногенолиза и/или ДВС-синдрома, а также отсутствием гиперпластического синдрома и гепатоспленомегалии. Морфологический субстрат ОПЛ состоит из лейкемических промиелоцитов – крупных клеток с наличием яркой специфической зернистости, обильных палочек Ауэра, часто расположенных пучками.
Описание болезни
Клетка острого промиелоцитарного лейкоза
Острый промиелоцитарный лейкоз типичен лейкопенией в периферической крови и вариабельным бластозом в костном мозге. Встречается 10% гиперлейкоцитарных случаев. Наряду с классическим ОПЛ, выделяется гранулярный промиелоцитарный лейкоз (М3V FAB) с лейкемическими клетками моноцитоподобного вида, наличием бобовидного ядра и скудной азурофильной, как пыль, зернистостью.Клетки обладают резко позитивной реакцией и нередко визуализируют палочки Ауэра при окраске на миелопроксидазу. Миелоидные клетки — промиелоциты — аномально накапливаются. Они предшествуют гранулоцитам и возникают при их созревании на одной из стадий: миелобласт—промиелоцит—миелоцит—грангулоцит.
Важно! Развивается болезнь быстро и проявляется выраженным кожно-слизистым геморрагическим синдромом. Он приводит к опасным осложнениям: кровоизлиянию в головной мозг, почечным и маточным некупируемым кровотечениям. При быстром нарастании лейкоцитоза в периферической крови проявляются тромботические осложнения и развивается симптоматика.
Признаки и симптомы
Острая промиелоцитарная лейкемия возникает в связи со злокачественной трансформацией и нарушением дифференцировки миелоидных клеток, что являются предшественницами гемопоэтических клеток.
Характерные симптомы лейкемии:
- высокая температура;
- тромбоцитопения (недостаток тромбоцитов) с кровотечениями, кровоподтеками и синяками;
- опасная кровоточивость при синдроме ДВС (диссеминированном внутрисосудистом свертывании);
- инфекции вследствие недостатка неповрежденных лейкоцитов;
- анемия с быстрой утомляемостью, слабостью и одышкой;
- увеличенная в размерах печень и селезенка;
- на последних стадиях — суставные болевые приступы, нарушение работы ЦНС, проявление лимфаденопатии.
Диагностика
Подтверждают диагноз цитологическим и цитохимическим исследованием костномозговой пункции.
Важно. Цитогенетический или молекулярногенетический анализ должен показать характерную хромосомную транслокацию.
Проводят:
- физикальное обследование;
- первичный и общий анализ крови для выявления показателя гемоглобина и уровня эритроцитов, лейкоцитов и бластных клеток (промиелоцитов лейкемических);
- по биохимическому анализу крови — оценивают показатели функций почек, печени, электролитов;
- определяют группу крови и резус-фактор, онкомаркеры и наличие вирусного гепатита;
- проводят исследование коагулограммы;
- определяют, насколько снижен фибриноген;
- коагулограмму для выявления фибриногена, АПТВ, Протромбина;
- ЭКГ и ЭХО-КГ, рентгенографию грудины, УЗИ органов брюшины.
Ранее мы уже писали об остром миелобластном лейкозе и рекомендовали добавить эту статью в закладки.
Группы риска
Группы определяют в соответствии с числом лейкоцитов:
- низкого риска: количество лейкоцитов ≤10×106 /мм³;
- высокого риска: количество лейкоцитов >10×106 /мм³.
Лечение
Выполняют общие условия лечения:
- Устанавливают качественный центральный катетер.
- Проводят трансфузионную терапию при достаточном количестве и качестве тромбоконцентрата.
- Соблюдаются организационные и медикаментозные меры профилактики инфекционных заболеваний.
Первичные мероприятия после подтверждения диагноза ОПЛ:
- Вводится свежезамороженная плазма, криопреципитат и концентрат тромбоцитов — для профилактики коагулопатии и поддержания количества фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов >50×109 /л. Особенно это важно для больных с наличием активного кровотечения, высокого лейкоцитоза в крови (более 10 000/мкл) и тромбоцитопении <30×109 /л.
- Немедленно начинается терапия ATRA после клинического мониторинга. Выявляют синдром ретиноевой кислоты (СРК) по признакам развития: лихорадке, диспноэ, набору веса, периферическим отекам, инфильтратам в легких, выпоту в плевру и/или перикард. При подтверждении синдрома лечение проводят введением Дексаметазона внутрь вены по 20 мг/м2/сутки — 2-3 раза.
- Больным назначают капсулы препарата Весаноид фирмы Хоффманн —Ла Рош — 25 мг/м2/сутки вместе с едой (по 10 мг х 2-3 приема). Курс — 1,5 месяца (не более).
- Проводят химиотерапию через 4 дня приема АТRА: Цитозаром и Даунорубицином.
Важно. Незамедлительно начинают химию при лейкоцитозе более 5000/мкл. Ежедневно проводят гемограмму для контроля над лейкоцитами, тромбоцитами и гемоглобином. По анализу крови определяют уровень альбумина, общего билирубина и фракции, мочевины, креатинина, К, Na, Mg.
После восстановления показателей гемограммы проводят 2-й курс химиотерапии (схема 7+3) и 3-й курс — после полного восстановления гемопоэза.
Важно. Если наступает рецидив за счет неэффективной терапии и непереносимости ATRA, тогда лечение проводят Триоксидом мышьяка (Трисеноксидом, Асадином). Побочное воздействие может проявиться дифференцировочным синдромом, нарушением ритма сердца.
В тяжелых случаях применяют аутологичную или аллогенную трансплантацию костного мозга.
Прогноз
Продолжительность жизни увеличивается при стойкой ремиссии. Прогноз в течение 5 лет у пациентов молодого возраста составляет 90%, у старшего поколения — 70%. Без адекватного лечения больные с ОПЛ живут всего несколько недель.
Рекомендуем изучить похожие материалы:
- 1. Помощь пострадавшему при артериальном кровотечении
- 2. Химиотерапия как способ лечения острого миелобластного лейкоза
- 3. Острый лимфобластный лейкоз — заболевание костного мозга
- 4. Лейкоз у детей — клиническая симптоматика заболевания
- 5. Хронический лейкоз: классификация и отличия от острого лейкоза
- 6. Общие сведения об остром лейкозе
- 7. Какие продукты важно употреблять при остром лейкозе?
Источник
Острый промиелоцитарный лейкоз — подтип острого миелолейкоза — опухолевого заболевания крови, характеризуется аномальным увеличением числа промиелоцитов, среди которых 98% имеют трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.
Острый промиелолейкоз — неотложное состояние, его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно.
Распространенность
Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых, составляя 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.
Причины острого промиелоцитарного лейкоза
Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга (миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания).
Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) — 1,7-5,8%.
Патофизиология острого промиелоцитарного лейкоза
Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-ю хромосому и объединение его с геном PML — геном промиелоцитарного лейкоза, приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.
Ретиноевая кислота — это одна из форм витамина А в теле.
Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК, ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК, и нормальному созреванию клеток крови.
PML ген ответственен за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.
Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.
Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:
- NUMA1/RARα
- PLZF/RARα
- STAT5B/RARα
- NPM1/RARα
- PRKAR1A/RARα
- FIP1L1/RARα
- NABP1/RARα
STAT5B/RARα и PLZF/RARα — не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.
Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе выявляют и другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.
Нарушение свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе
Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие каскад свертывания и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания, гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.
10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением.
Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:
1. ↑ активности факторов свертывания крови
- активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
- ↑ число рецепторов на промиелоцитах к фактору V (проакцелерину)
- выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ, которые способны прямо активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)
2. активация фибринолиза — процесса растворения тромба
- аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
- гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген
3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и фактор некроза опухоли α) на уровне эндотелия
- повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
- сниженная экспрессия тромбомодулина
- повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1
Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже)
Классификация острого промиелоцитарного лейкоза
- классический острый промиелоцитарный лейкоз
- микрогранулярный — вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра
Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза
Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза — кровотечение (геморрагический синдром):
- быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
- мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
- длительные кровотечения после мелких ранений
- кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
- частые повторные кровотечения из носа
- кровь при чистке зубов
- кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие
Следствием кровотечений будет анемия — снижение уровня гемоглобина в крови и эритроцитов. Симптомы анемии — усталость, быстрая утомляемость, одышка.
Присоединяются инфекционные осложнения — тяжелые воспаления (синуситы, фарингиты, пневмонии), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.
Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.
Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза
Общий анализ крови
- в 80% случаев количество лейкоцитов ниже нормы (менее 4*109/л) — это лейкопения
- лейкоцитоз — повышенное число лейкоцитов в крови (более 10*109/л) — наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
- уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровепотерь
- тромбоциты часто ниже 50*109/л
- характерна панцитопения — снижение всех видов клеток в крови
- в мазке крови находят аномальные промиелоциты
Свертываемость крови при остром промиелоцитарном лейкозе
- D-димеры ↑↑↑
- АЧТВ ↑
- продукты деградации фибрина ↑↑↑
- фибриноген ↓↓↓
Красный костный мозг при остром промиелоцитарном лейкозе
При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией.
- гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов — более 20% всех клеток
- гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%) — палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
- микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная) — клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
- характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза
- иммунофенотип — характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная форма CD34+, CD2+
- цитогенетика — анализ на PML/RARα методом ПЦР — как для подтверждения диагноза, так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
- исследование трансклокации t(15;17) методом FISH
Неблагоприятные прогностические факторы
- лейкоциты ↑10*109/л
- тромбоциты ↓40*109/л
- возраст ↑60 лет
Лечение
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.
Индукционная терапия острого промиелоцитарного лейкоза
Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.
ATRA 45 мг/м2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м2 на 2, 4, 6, 8 дни
Консолидационная терапия
- цитозинарабинозид 1 г/м2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м2 ×1 раз в сутки 4 дня
- митоксантрон 10 мг/м2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м2 1 раз в сутки 5 дней
- цитозинарабинозид 150 мг/м2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м2 3 раза в день 5 дней
После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии — два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.
ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин
Поддерживающее лечение при остром промиелоцитарном лейкозе
- переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*109/л, при высоком риске — менее 50*109/л
- введение фибриногена при гипофибриногенемии менее 2 г/л
- низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
- кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
- после начала лечения параметры свертываемости крови нормализуются в течении 2-3 недель
Синдром ретиноевой кислоты
Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS — retinoic acid syndrome) — специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Развивается в результате массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга.
Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, накопление жидкости в плевральной и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.
Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии — дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.
Рецидив промиелоцитарного лейкоза
Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив — возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.
Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:
- ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
- трансплантация костного мозга
- гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
- триоксид мышьяка (As2O3, Trisenox)
Прогноз
После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии — т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.
Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.
Источник
