Хронический миелоцитарный лейкоз анализ крови

Миелолейкоз – это злокачественное заболевание крови и костного мозга, при котором образуется избыточное количество гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников. Гранулоциты являются разновидностью лейкоцитов и отвечают за защиту организма от инфекций. При миелолейкозе они перестают выполнять свои функции и вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, проникают в другие органы, нарушая их работу.

Существует множество разновидностей миелолейкоза, различаемых в зависимости от скорости развития патологического процесса, зрелости лейкозных клеток, изменений в хромосомах. Чаще всего выделяют два основных типа заболевания: острый миелобластный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз.

При любом типе миелолейкоза применяется комплексное и достаточно длительное лечение. С каждым годом появляются все более эффективные методы терапии этого вида рака крови. Прогноз заболевания зависит от типа миелолейкоза, стадии болезни, на которой начато лечение, возраста пациента. В целом прогноз при остром миелолейозе благоприятный, особенно у детей. При хроническом миелолейкозе прогноз хуже, однако при своевременном начале лечения современные методы терапии позволяют надолго приостановить прогрессирование патологического процесса.

Синонимы русские

Лейкемия миелоидная, Ph-положительный хронический миелолейкоз, лейкоз гранулоцитарный, миелоидный лейкоз, миелолейкоз, миелоз, миеломная болезнь, острый миелобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.

Синонимы английские

Childhoodacutemyeloidleukemia, adultacutemyeloidleukemia, acutemyeloidleukemia, acutemyeloblasticleukemia, acutegranulocyticleukemia, acutenonlymphocyticleukemia, chronicmyeloidleukemia, chronicgranulocyticleukemia.

Симптомы

Острый миелолейкоз обычно развивается стремительно – в течение нескольких недель. Его основными симптомами являются:

• слабость;
• раздражительность;
• головокружение;
• одышка;
• частые инфекционные заболевания;
• лихорадка;
• частые, длительные кровотечения, возможны сильные носовые кровотечения, кровоточивость десен;
• кровоизлияния в кожу и слизистые;
• болезненность, воспаление десен;
• тяжесть в животе;
• увеличение лимфатических узлов;
• головные боли, тошнота, рвота, судороги.

Хронический миелолейкоз развивается постепенно и проходит 3 стадии:

1) хроническая  – симптомы обычно отсутствуют;

2) прогрессирующая – появляются слабость, боли в животе;

3) бластный криз – на этом этапе заболевание протекает со всеми симптомами острого миелолейкоза.

Общая информация о заболевании

Все клетки крови развиваются из единой стволовой клетки, которая затем дает начало миелоидным и лимфоидным стволовым клеткам. Из лимфоидных формируются лимфоциты, миелоидные дают начало предшественникам эритроцитов, тромбоцитов и миелобластам. Именно из миелобластов в результате цепочки последовательных делений формируются гранулоциты и моноциты.

Гранулоциты представляют собой разновидность лейкоцитов и называются так из-за своего вида – под микроскопом в них видны характерные темные гранулы, а также ядро, состоящее из нескольких сегментов. Существует несколько видов гранулоцитов – эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. Моноциты также имеют сегментированное ядро, но их гранулы светлые. Основная задача гранулоцитов и моноцитов – борьба с вредными для организма чужеродными агентами (вирусами, бактериями).

При миелолейкозе костный мозг вырабатывает избыточное количество патологических гранулоцитов. Постепенно они вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, что приводит к появлению характерных симптомов. При подавлении деления и роста эритроцитов возникают симптомы анемии – бледность, головокружение, слабость, – при подавлении роста тромбоцитов – нарушения свертываемости крови, частые кровотечения. Лейкозные клетки могут проникать в другие органы – печень, селезенку, лимфатические узлы, головной и спинной мозг, – вызывая нарушение их функций и характерные проявления. Патологические миелоидные клетки также могут образовывать скопления в надкостнице, средостении, органах желудочно-кишечного тракта (хлоромы).

Злокачественные нарушения кроветворения происходят из-за повреждения ДНК миелоидных клеток. ДНК клетки содержит информацию о ее росте, делении и гибели и представлена в клетке в виде хромосом. Факторы, повреждающие ДНК миелоидных клеток, до конца не изучены. Доказано вредное воздействие ионизирующей радиации, предшествующей химиотерапии, токсических веществ, например бензола. Выявлены также характерные изменения структуры и количества хромосом при определенных видах миелолейкоза.

При остром миелолейкозе часто наблюдаются повреждения 8-й, 15-й, 16-й, 17-й и 21-й хромосом. Характерным признаком хронического миелолейкоза считается наличие филадельфийской хромосомы. Она встречается в 95  % всех случаев хронического миелолейкоза и образована в результате присоединения к 22-й хромосоме участка 9-й хромосомы. Филадельфийская хромосома активирует синтез специальных белков тирозинкиназ, которые нарушают деление миелоцитов. В результате в крови появляются как зрелые гранулоциты, так и бластные клетки.

Острый миелолейкоз встречается как у взрослых, так и у детей. При нем в крови и костном мозге находят большое количество миелобластов. При хроническом миелолейкозе миелоидные клетки более зрелые и «специализированные». Средний возраст пациентов с хроническим миелолейкозом – 55-60 лет.

Кто в группе риска?

• Мужчины.
• Люди старше 60 лет.
• Курящие.
• Подвергавшиеся радиоактивному облучению.
• Подвергавшиеся химиотерапии или лучевой терапии в связи с другой формой рака.
• Люди с синдромом Дауна и другими генетическими нарушениями.
• Страдающие миелодиспластическими заболеваниями (это группа хронических заболеваний, при которых костный мозг не вырабатывает достаточное количество полноценных клеток крови).

Диагностика

Лабораторные методы обследования

1. Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) с лейкоцитарной формулой. Это исследование дает врачу информацию о количестве, соотношении и степени зрелости элементов крови.
   1. Лейкоциты. При миелолейкозе лейкоциты могут быть повышены, в норме или понижены. Лейкоцитарную формулу (соотношение отдельных видов лейкоцитов) определяют по мазку крови. Для этого на предметное стекло наносится тонкий мазок крови, окрашивается специальными красителями, а затем исследуется под микроскопом. Таким образом врач может не только определить соотношение лейкоцитов, но и выявить патологические, незрелые клетки, которые внешне отличаются от нормальных. Для острого лейкоза характерно наличие в лейкоцитах специфических включений – азурофильных гранул и палочек Ауэра. Это характерный признак миелобластов. При хроническом миелолейкозе в крови обнаруживают более зрелые лейкоциты.
   2. Тромбоциты, эритроциты и гемоглобин могут быть снижены.

1. Определение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов. Это специальное бактерицидное вещество, которое определяется только в зрелых лейкоцитах. При миелолейкозе она снижена, тогда как при других заболеваниях, например инфекциях, бывает значительно повышена.

•   Проточная цитометрия или иммунофенотипирование. При сложных вариантах миелолейкоза эти методики позволяют точно определить тип злокачественных клеток. При проточной цитометрии измеряют параметры клетки с помощью лазерного луча. Иммунофенотипирование заключается в обнаружении специфических для разных типов клеток белков на поверхности мембраны лейкоцита.
•   Цитогенетические исследования. Для исследования обычно берут венозную кровь. Клетки крови фиксируют и окрашивают, после чего специалист под микроскопом исследует их кариотип – полный набор хромосом, который идентичен во всех клетках организма человека. Используется для выявления хромосомных нарушений, характерных для миелолейкоза.

Другие методы обследования

•   Спинномозговая пункция. Проводится для определения в спинномозговой жидкости, омывающей спинной и головной мозг, лейкозных клеток. Образец спинномозговой жидкости берется с помощью тонкой иглы, которая вводится между 3-м и 4-м поясничными позвонками после местного обезболивания.
•   Рентгенография грудной клетки – может показать увеличение лимфатических узлов.
•   Ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Помогает выявить увеличение печени и селезенки.

Лечение

•   Химиотерапия – это использование специальных препаратов, которые разрушают лейкозные клетки или препятствуют их делению.
•   Таргетированная терапия – применение препаратов, имеющих направленное действие на некоторые виды злокачественных клеток. Они взаимодействуют с определенными белками на поверхности лейкозных клеток и вызывают их разрушение.
•   Иммунотерапия – использование средств, усиливающих ответ иммунной системы организма на злокачественные клетки. При терапии лейкозов чаще всего используют альфа-интерферон – специфический белок, обладающий противовирусной активностью.
•   Пересадка костного мозга – пациенту пересаживают нормальные клетки костного мозга от подходящего донора. Предварительно проводят курс химио- или лучевой терапии в высоких дозах, чтобы уничтожить все патологические клетки в организме.
•   Лучевая терапия – разрушение лейкозных клеток с помощью ионизирующего излучения. Может быть использована при остром миелолейкозе для полного разрушения лейкозных клеток перед пересадкой костного мозга.

Профилактика

Специфической профилактики миелолейкоза нет. Для своевременной диагностики необходимо регулярно проходить профилактические осмотры, а при возникновении тревожных симптомов сразу обращаться к врачу.

Рекомендуемые анализы

•   Общий анализ крови
•   Лейкоцитарная формула
•   Цитологическое исследование пунктатов, соскобов других органов и тканей

Что такое хронический миелолейкоз?

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — злокачественное новообразование кроветворной ткани, сопровождающееся прогрессирующей пролиферацией незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально обладает вялотекущим характером, постепенно перетекая в стадию обострения с выраженной симптоматикой и образованием системных нарушений. Является одной из самых опасных и инвалидизирующих болезней.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, у которого определена связь между развитием канцерогенеза и мутацией в гене. Характерная аномалия основана на транслокации 9-й и 22-й хромосом, то есть участки данных хромосом меняются местами, образуя аберрантную хромосому. Выявлена мутировавшая хромосома исследователями из Филадельфии, поэтому она получила название филадельфийская или Ph-хромосома.

Причины развития

Заболевание известно науке с 1811 года, но до сих пор факторы, провоцирующие мутацию в гене, определить не удалось. Существует ряд причин, способствующих развитию патологии:

• радиоактивное облучение, в том числе при лучевой терапии;
• химиотерапия иных онкологических заболеваний;
• ряд генетических заболеваний, характеризующихся хромосомной аномалией (например, синдром Дауна);
• взаимодействие с химическими соединениями (нефтепродукты, пестициды).

Патогенез хронического миелолейкоза

Гибридный ген BCR-ABL 1, образованный в результате транслокации хромосом, продуцирует синтез белка BCR-ABL. Данный белок представляет собой тирозинкиназу, которая в норме способствует передаче сигнальных импульсов для роста клетки. Созданная путём мутации тирозинкиназа становится активным фактором пролиферации клеток, они начинают делиться и распространяться уже независимо от факторов роста. Происходит процесс создания клонов мутировавшей клетки.

Бесконтрольное деление сопровождается нарушением апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Также гибридная тирозинкиназа подавляет естественные функции восстановления в молекулах ДНК, создавая предпосылки для последующих мутаций, что усугубляет патологический процесс.

Размножающиеся клетки являются незрелыми, бластными предшественниками полноценных элементов крови. Постепенно бластные клетки вытесняют функциональные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Добавляются нарушения и в других хромосомах, что запускает ускоренный процесс разрушения организма в целом.

Стадии хронического миелолейкоза

1. Хроническая — < 15% бластных клеток. Обычно стадия длится несколько лет. Признаки заболевания нередко обнаруживаются лишь в результатах общего анализа крови. Выявляется ХМЛ на этой стадии более чем у 80% пациентов. Мутировавшая клетка ещё контролируется геном BCR-ABL, способность к дифференцировке сохранена, а здоровые клетки функционируют в естественном режиме.
2. Прогрессирующая (акселерация) — 15 — 29 % бластных клеток. Ускоренный процесс распространения незрелых клеток сокращает медиану продолжительности жизни до года. Развивается тромбоцитопения, растёт число лейкоцитов, появляются признаки резистентности к терапии. На данной стадии патология выявляется у 10-12% больных. Опухолевые клетки начинают подавлять здоровые, теряют связь с микроокружением, активно перемещаются из костного мозга в кровеносное русло. Начинают зарождаться последующие мутации в хромосомах.
3. Бластный криз — > 30% бластных клеток. Стадия характеризуется агрессивным характером мутировавших клеток, состояние пациента резко ухудшается. Дополнительные аномалии как в гене BCR-ABL, так и в геноме в целом, провоцируют цепь патологических реакций, которые уже практически не поддаются лечению. На этом этапе могут поражаться ткани внутренних органов, кожные покровы и слизистые оболочки, миелоидные клетки преобразовываются в саркому.

Симптомы и признаки

Признаки ХМЛ становятся заметны ближе к прогрессирующей стадии.

• Симптомы опухолевой интоксикации: снижение массы тела, быстрая утомляемость, волнообразное повышение температуры, кожный зуд, тошнота, суставные боли.
• Симптомы опухолевой пролиферации — увеличение селезёнки и печени, боль в левом подреберье, поражение кожных покровов.
• Анемический синдром — головокружение, выраженная бледность, учащённое сердцебиение, чувство нехватки воздуха.
• Геморрагический синдром — склонность к кровоточивости слизистых оболочек, сыпь в виде красных точек, длительное кровотечение при незначительных порезах.

Диагностика заболевания

Диагностика ХМЛ включает:

• Первичный осмотр пациента с изучением анамнеза, жалоб, а также исследование при помощи пальпации размеров селезёнки и печени.
• Общий анализ крови выявляет число и характеристики форменных элементов крови.
• Биохимический анализ проводится для определения уровня билирубина, электролитов, глюкозы, ЛДГ, АСТ, АЛТ.
• Гистологическое исследование костного мозга определяет скопления бластных клеток.
• Цитогенетический анализ выявляет транслокацию хромосом.
• На 3-й стадии проводится иммунофенотипирование для идентификации бластных клеток.
• Метод генного секвенирования применяется для выявления генных мутаций.
• Проводится УЗИ внутренних органов, в первую очередь селезёнки и печени.
• Дополнительно назначают рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, эхокардиографию, ИФА на маркеры различных заболеваний, коагулограмму и другие исследования.

Лечение

Терапия ХМЛ в настоящее время основана на применении ингибиторов тирозинкиназы. Средство I поколения иматиниб блокирует деятельность гибридной тирозинкиназы, проникая в «карман» белка BCR-ABL. Создание иматиниба совершило прорыв в лечении ХМЛ благодаря своей эффективности. Однако нередко у пациентов возникает устойчивость к препарату, что привело к созданию ингибиторов II поколения. Сочетание с другими методами лечения позволяет достичь высоких показателей в улучшении качества и продолжительности жизни.

Выбор препарата и доза определяются в зависимости от стадии ХМЛ и риска побочных эффектов. Обычно лечение начинается с приёма иматиниба в дозировке 400 мг/день при начальной стадии, 600 мг/день при последующих стадиях, затем дозу могут увеличивать или снижать. Различные аберрации в генах обусловливают низкую чувствительность к препаратам, поэтому пациенту могут менять одни ингибиторы на другие.

Если терапия не оказывает действия, рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга. Новые стволовые клетки могут выработать здоровые элементы кровеносной системы. Но операция сопряжена с рядом высоких рисков.

Терапия препаратами интерферона назначается обычно в 1-й стадии ХМЛ, так как не обладает эффективностью при последующих.

Для уменьшения массы опухоли и при отсутствии результата в лечении ингибиторами проводится химиотерапия. В стадии бластного криза используется полихимиотерапия аналогично лечению острого лейкоза.

Лучевая терапия может быть назначена в случае выраженной спленомегалии. При риске разрыва селезёнки проводят спленэктомию.

На сегодняшний день продолжаются исследования для создания ещё более совершенного препарата. Российскими учёными при помощи фонда «Сколково» проводятся клинические испытания ингибитора III поколения, который должен превзойти предыдущие по своей эффективности.

Профилактика и прогноз

Причина образования ХМЛ не установлена, поэтому профилактикой являются меры по избеганию контактов с канцерогенными веществами, воздействия радиоактивного облучения.

Прогноз определяется стадией и тяжестью болезни. Одна из прогностических моделей (Kantarjian H.M.) включает факторы:

• преклонный возраст пациента при постановке диагноза;
• концентрация бластных клеток в крови ≥ 3%, в костном мозге ≥ 5%;
• концентрация базофилов ≥ 7%;
• концентрация тромбоцитов ≥ 700*10 9/л;
• выраженная спленомегалия.

Данная модель разработана для начальной фазы ХМЛ, если в наличии ≥ 3 признаков, прогноз неблагоприятный, последующие фазы рассматриваются как «всегда неблагоприятные». Однако каждый случай ХМЛ индивидуален, известны пациенты с продолжительностью жизни более 30 лет в хронической стадии. В среднем при своевременно начатом лечении ингибиторами тирозинкиназы 70-80% больных живут более 10 лет. При переходе болезни в прогрессирующую фазу выживаемость снижается в 3 — 4 раза, при бластном кризе по-прежнему составляет до 6 месяцев.