Генетический анализ крови на риск развития рака молочной железы

Рак груди может встречаться в нескольких поколениях одной семьи: у бабушки, мамы и дочери диагностируется злокачественная опухоль. Такие формы рака называют наследственными, и по мере развития онкогенетики стала понятна причина их возникновения. В 90-х годах прошлого века были открыты гены-онкосупрессоры, несущие информацию о белках, блокирующих процессы злокачественной трансформации клеток. Сейчас науке известно множество генов с такой функцией: BRCA1, BRCA2, CHEK2, CDH1, PTEN, STK11, но наибольшее практические значение получили BRCA1 и BRCA2.

Что это за загадочные аббревиатуры: BRCA1 и BRCA2?

Это сокращение английского словосочетания Breast Сancer, которое переводится как рак груди. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 – причина возникновения рака молочной железы у 5–10% женщин. Их роль в развитие онкологических процессов была открыта в 1994 году.

Гены BRCA1/BRCA2 кодируют белки, выполняющие в клетке функции супрессоров опухолевого роста. Они участвуют в восстановлении разрывов нитей молекул ДНК и участвуют в поддержании стабильности генома. Нарушение их работы ведет к нарастанию ошибок в ходе репарации ДНК. На клетки с поврежденным генетическим материалом действуют белки-регуляторы клеточного цикла и «отправляют» их в апоптоз – программируемую клеточную гибель. Однако, ошибки репарации вызывают нестабильность клеточного генома, что, в свою очередь, приводит к инактивации белков-регуляторов. Результат – приобретение клеткой способности к бесконечному делению и отсутствие у нее реакции на механизмы контроля – ключевой момент онкогенеза.

В моей семье были случаи рака молочной железы. Можно определить грозит ли мне наследственная форма РМЖ?

Да, можно. Для этого надо сдать генетический анализ в диагностической лаборатории. У вас возьмут образец венозной крови или соскоб со слизистой щеки и с помощью методов молекулярной диагностики изучат генетический материал ваших клеток. Если мутация есть, то результат анализа будет положителен. Однако тест рекомендуют проводить не всем людям, имеющим родственников с РМЖ. Основанием для назначения анализа здоровым женщинам служат следующие условия:

• двое и более ваших родственников болели раком груди, включая мужчин (отец, брат, дед);
• даже одному вашему родственнику диагноза РМЖ или рака яичников был поставлен ранее 40 лет;
• в вашей семье были случаи рака сразу обеих молочных желез;
• ваш возраст старше 20 лет.

У меня диагностирован рак молочной железы и врач рекомендовал сделать анализ на мутацию в генах BRCA1/BRCA2. Зачем?

Как правило, врачи направляют на генетический анализ и пациенток с уже диагностированным раком груди. На первый взгляд кажется, что в анализе нет смысла, ведь рак уже возник. Однако информация о наличии или отсутствии мутации помогает онкологу спланировать лечение и подобрать оптимальную для каждой формы болезни терапию, так как у наследственного РМЖ есть свои особенности течения.

Показаниями для выполнения теста служат:

• злокачественная опухоль, возникшая в молодом возрасте (до 35 лет);
• тройной негативный РМЖ;
• развитие рака одновременно в груди и яичниках;
• множественные опухоли.

Результат анализа на мутации в генах BRCA1/BRCA2 положительный. Что это значит?

Положительный анализ означает, что вы носитель мутации, которая повышает индивидуальный риск развития РМЖ до 40–80%, а также рака яичников до 40%. Нарушения структуры генов могут быть переданы потомству любого пола с вероятностью 50%. Ваши родные братья и сестры также могут быть носителями этой мутации с вероятностью 50%.

У мужчин мутация в генах BRCA1/BRCA2 также повышает риск возникновения рака груди и предстательной железы.

Но это не значит, что у вас обязательно разовьется рак молочной железы или яичников. Носители мутации могут прожить с ней всю жизнь и не заболеть РМЖ.

Анализ показал наличие мутации. Что делать в этом случае?

Вы можете предпринять ряд мер, которые позволят в определенной степени контролировать процесс развития болезни.

• Носители мутации должны проходить регулярное обследование груди начиная с 20 лет. «Золотым стандартом» в этом случае будет – МРТ молочных желез с контрастированием и УЗИ. Важная деталь: обследования проводятся поочередно, интервал между ними – 6 месяцев. То есть, сначала выполняется МРТ, а через полгода УЗИ. После 40 лет добавляется ежегодная маммография.
• Наличие мутации также говорит о том, что внешние факторы, вызывающие рак, могут оказать на вас большее действие, чем у людей без нее. Поэтому особенно важно изменить свой образ жизни: следить за весом, избегать неоправданной гормонотерапии, избыточного пребывания на солнце, облучения грудной области. Интересно, что ранние роды – доказанный способ защиты от РМЖ, не эффективны при носительстве мутантного гена.
• Один из методов профилактики – превентивная химиотерапия – применение препаратов, блокирующих рецепторы эстрогена в молочной железе, и исключающих избыточное деление ее клеток под действием гормона.
• Самый радикальный способ профилактики наследственного рака груди – превентивное удаление здоровых молочных желез, а также яичников. Мнения врачей по поводу эффективности этого метода неоднозначны. Удаляя ткани железы, мы устраняем «субстрат» для развития раковой опухоли, но при этом наносим женщине сильную психологическую травму. К тому же операция не исключает возникновение рака на 100%.

Результат анализа на мутации в генах BRCA1/BRCA2 отрицательный. Это значит, что у меня не будет рака молочной железы?

Нет. Это значит, что вы не носитель мутантного аллеля, несмотря на то, что ваши ближайшие родственники болели раком груди. Ваш риск заболеть РМЖ не выше среднего в популяции и равен 3–10%. Но это не значит, что можно не посещать маммолога и не проходить регулярную маммографию после 40 лет.

Правда, следует помнить о ложноотрицательных результатах. Они маловероятны, но возможны. Например, у женщины отягощенная наследственность по РМЖ и возникший в молодом возрасте рак груди, но анализ на мутации отрицательный. В этом случае возникают сомнения в точности полученных данных. Такая ситуация становится возможной, если РМЖ возникает из-за пока некартированной и соответственно неопределяемой мутации.

К сожалению, мутация в генах, повышающая вероятность развития раковой опухоли, остается с человеком на всю жизнь. Но предупрежден, значит вооружен. Внимательное отношение к своему здоровью, изменение образа жизни и регулярные профилактические обследования позволят держать возникновение опухоли под контролем.

Анастасия Хомякова, врач-диагност

Иллюстрации: Юлия Прососова

Анализ наличия основных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN. 

Выявление мутаций в анализируемых генах имеет прогностическое значение для определения риска развития рака молочной железы и/или яичников. Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациенток с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу. В рамках исследования проводится определение 10 наиболее частых для российской популяции мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и NBN:

1. BRCA1 c.68-69delAG (185delAG), 
2. BRCA1 c.181T>G (c.300T>G; C61G), 
3. BRCA1 c.1961insA (c.2080insA), 
4. BRCA1 c.1961delA (c.2080delA), 
5. BRCA1 c.4034delA (c.4154delA), 
6. BRCA1 c.5266insC (c.5382insC), 
7. BRCA2 c.5946deIT (c.6174delT), 
8. CHEK2 c.1100delC, 
9. CHEK2 IVS2+1G>A, 
10. NBN с.657del5.

Гены BRCA1 и BRCA2 (BREAST CANCER GENES 1&2) кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции восстановления ДНК и деления клеток. В интактном (немутантном) состоянии оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность генома. Кроме того, белковые продукты генов репрессируют транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к повышению уровня хромосомной нестабильности в клетках, что может способствовать их опухолевой трансформации. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций генов BRCA1 и BRCA2, связанных с повышением риска развития рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и др. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. При обнаружении мутации(й) в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и/или яичников составляет от 50 до 80%. 

Ген CHEK2 (CHECKPOINT KINASE 2) кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2. Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы.

Мутации с.1100delC, IVS2+1G>A гена CHEK2 являются наиболее распространенными. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1–1,4%. Среди российских пациенток частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%. Риск возникновения рака молочной железы у женщин–носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4–4,7 раза. Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных раком молочной железы.

Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме. 

Ген NBN (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) кодирует белок нибрин, который участвует в регуляции клеточного цикла, играет важную роль в восстановлении ДНК. Мутация c.657del5 в гене NBN в гомозиготном состоянии ассоциирована с развитием наследственного синдрома хромосомных поломок («Nijmegen breakage syndrome»). Гетерозиготное носительство мутаций NBN наблюдается преимущественно у славян и ассоциировано с повышенным риском развития рака молочной железы. Частота встречаемости мутации c.657del5 в славянской популяции составляет 0,5-0,7%.

Литература

1. Асланян М.М., Тарасов В.А., Литвинов С.С. и др. Связь полиморфизма генов, поддерживающих стабильность генома, с риском развития спорадической формы рака молочной железы у женщин. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5, 2010 с.12. 
2. Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Амосенко Ф.А. и др. Генетические маркеры оценки риска развития РМЖ. // Тезисы ХII Российского онкологического конгресса. Москва. 18-20 ноября 2008 г. С.159. 
3. Nelson et al. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: Systematic Review to Update the U.S. Preventive Services Task Force Recommendation // Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Dec. Report No.: 12-05164-EF-1. 
4. Iyevleva et al. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients. // Cancer Lett. 2010 Dec 8; 298(2):258-63.
5. Levy-Lahad & Friedman. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Br J Cancer. 2007 Jan 15; 96(1):11-5. 
6. Tereschenko et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer. // Hum Mutat. 2002 Feb; 19(2):184. 
7. База OMIM (https://omim.org/entry/113705) 
8. База OMIM (https://omim.org/entry/600185)

Информация об исследовании

Состав генетического комплекса:

1. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 5382InsC
2. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 4153DelA
3. Рак молочной железы 2 (BRCA2). Полиморфизм: 6174DelT
4. Рак молочной железы 1 BRCA1: 185delAG
5. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3819delGTAAA
6. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3875delGTCT
7. Рак молочной железы 1 BRCA1: 300 T>G (Cys61Gly)
8. Рак молочной железы 1 BRCA1: 2080delA

Рак молочной железы – самая распространённая форма рака у женщин. Так, в России, из всех женщин, заболевших раком, каждая пятая (21%) имеет именно эту патологию – рак молочной железы. 
Каждый год страшный диагноз слышат более 65 тысяч женщин, из них уходят из жизни более 22 тысяч. Хотя полностью избавиться от болезни на ранних стадиях возможно в 94% случаев. В этот комплекс входит определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Рак молочной железы и наследственность:

Рак молочной железы в семейной истории болезни вот уже многие годы считается фактором риска. Около ста лет назад были описаны случаи семейного  рака молочной железы, передающиеся из поколения в поколение. В некоторых семьях болеют только раком груди; в других появляются и другие виды рака. 
Около 10-15% случаев заболеваний раком молочной железы  – наследственные. Риск заболеть раком груди для женщины, мать или сестра которой болели этой болезнью, в 1,5-3 раза выше по сравнению с женщинами, чьи ближайшие родственники не болели раком молочной железы.
Рак молочной железы во всем мире считается наиболее исследованным онкологическим заболеванием. Каждый год появляется новая информация о природе этого онкологического заболевания и разрабатываются методики лечения.

Гены BRCA1 и BRCA2:

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течение жизни риску развития рака груди. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее,  в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ.

BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами.

Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов.

Риск заболевания раком груди у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2:

У женщин – носительниц мутаций в одном из генов BRCA1 и BRCA2, риск заболеть раком молочной железы и раком яичников (реже – другими видами рака) выше, чем у других.
Следует подчеркнуть, что степень риска заболеть раком груди меняется в зависимости от семейного анамнеза. Степень риска повторно заболеть раком груди у женщины – носительницы мутации, уже переболевшей раком груди, составляет 50%. Риск заболеть раком яичников у носительниц мутации в гене BRCA1 составляет 16-63%, а у носительниц мутации в гене  BRCA2 – 16-27%.

Показания к назначению исследования:

• В рамках программы скрининга и профилактики  рака молочной железы с целью выявления вероятности наследственной предрасположенности.
• Женщинам, у родственников которых была обнаружена мутация в одном из генов.
• Женщинам с раком молочной железы или яичников в семейном анамнезе.
• Женщинам, переболевшим раком груди до 50 лет или переболевшим двусторонним раком груди.
• Женщинам, переболевшим раком яичников.