Генетический анализ крови на психические заболевания

В настоящее время установлено, что развитие большинства психических расстройств так или иначе связано с наследственным фактором. Вероятная наследуемость биполярного расстройства, шизофрении и аутизма доходит до 80%. Наличие близкого родственника, страдающего психическим заболеванием, является самым крупным известным на сегодняшний день фактором риска развития аналогичного расстройства.

Систематический сравнительный анализ общих и уникальных генетических факторов выявил основные наборы генов, аномалии в которых лежат в основе шести основных нейропсихиатрических расстройств: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, тревожного расстройства, расстройств аутистического спектра, биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства и шизофрении. Дальнейшие исследования в этой области приведут к улучшению диагностики и лечения этих заболеваний.

Однако проблемой здесь является то, что для большинства психических расстройств конкретный ген, влияющий на развитие заболевания, выявить нельзя. Развитие психического расстройства связано с изменениями функционирования целого ряда генов, и, кроме того, с нарушениями области их взаимодействия. Усложняет ситуацию и тот факт, что психические заболевания, например, шизофрения, нередко развиваются в результате появления новых мутаций, определить которые весьма сложно.

Таким образом, на сегодняшний день генетические исследования применяются в практической психиатрии в двух областях — при дифференциальной диагностике (в случае подозрения на генетическое заболевание) и в фармакогенетике, то есть при медикаментозном лечении заболевания.

Генетические заболевания как причина психоза

Известно, что психоз может развиваться вследствии генетических заболеваний, например, хореи Гентингтона или велокардиофациального синдрома. Распространен миф, что все наследственные заболевания дают о себе знать еще в раннем детстве и быстро определяются. Однако на самом деле случаи развития болезней бывают разными: например, такая болезнь как, хорея Гентингтона, которая определяется повторами в гене хантингтина, обычно впервые проявляется в возрастном промежутке от 30 до 40 лет.

В случае подозрения на генетическую болезнь назначается исследование отдельных генов и полного набора хромосом (для обнаружения крупных мутаций).

Практикуются и другие, более полномасштабные исследования с «прочтением» ДНК – полногеномное и полноэкзомное секвенирование. Стоит сказать, что такие анализы назначаются достаточно редко и при явной необходимости.

Когда стоит сделать полноэкзомное или полногеномное секвенирование:

если психическое расстройство сочетается с врожденными аномалиями;
родственники заболевшего страдают тем же расстройством;
если заболевание резистентное, не поддается лечению: в ряде случаев генетикапомгает понять, в чем причина резистентности.

Подбор препарата под ДНК пациента

Генетические исследования применяются не только на этапе диагностики, но и при лечении психического расстройства. Установлено, что действие нейролептиков, антидепрессантов и других препаратов может быть спрогнозировано с учетом генетических особенностей конкретного пациента.

Фармакогенетическое тестирование — это выявление генетических факторов, от которых зависят особенности метаболизма препарата и возникновение побочных эффектов при его использовании. Фармакогенетика исследует влияние генетики отдельного человека при его реакции на лекарство. Она направлена на выявление особенностей ферментов человека, задействованных в метаболизме препаратов. Фармакогенетическое тестирование способно выявить и скорость работы ферментов, которая зависит от аллели гена, представленной у человека, и количестве ее копий.

Когда стоит сделать фармакогенетическое исследование:

при назначении препарата с возможными существенными побочными эффектами;
при долгосрочном приеме препарата;
если раньше наблюдались побочные реакции на лекарства: побочные реакции могут говорить о повышенной концентрации препарата в крови и наличии мутаций, снижающих скорость метаболизации препаратов;
при назначении сразу нескольких препаратов.

Группа ферментов нашего организма, которая называется «цитохром p450», состоит из более чем пятидесяти элементов, шесть из которых участвуют в метаболизме почти 90% всех лекарственных препаратов. Так, например, фермент под названием CYP2D6 метаболизирует 85% антидепрессантов и 40% нейролептиков. Таким образом, активность этого фермента сказывается на частоте появления специфических побочных эффектов.

У больных с высоким уровнем активности CYP2D6, которые принимают нейролептики, наблюдается большая предрасположенность к развитию такого побочного эффекта как поздняя дискинезия, нежели у тех пациентов, у кого данный фермент менее активен. Поздняя дискинезия — это синдром, для которого характерно появление непроизвольных повторяющихся движений губ и языка. В тяжелой форме дискинезии движения охватывают и другие мышцы — наблюдаются насильственные движения туловища и конечностей.

Помимо этого, существуют данные, доказывающие, что, напротив, низкая активность фермента CYP2D6 может стать причиной злокачественного нейролептического синдрома. Это один из самых опасных побочных эффектов: у больного повышается температура, изменяется частота пульса и артериального давления, наблюдаются психические сдвиги — от тревоги до помрачения сознания. Этот побочный эффект может сам по себе привести к смерти больного.
Генетическое тестирование ферментов — направление, набирающее все большее распространение. Так, исследования гена CYP2D6 и других ферментов проводятся и в России.

Такое тестирование эффективно для прогноза реакции пациента на медикаментозное средство и риска побочных действий. Индивидуальный подбор препарата позволяет рационализировать эффективность фармакотерапии и добиться улучшенного и ускоренного лечения пациента.

Источник

Рис. 1. Обобщенная схема эксперимента (метод GWAS — полногеномный поиск ассоциаций). Секвенируя ДНК, можно найти среди группы пациентов такие варианты, которые не встречаются у контрольной группы людей

Международный консорциум ученых собрал данные о более чем миллионе людей: образцы их ДНК, общие показатели здоровья и благополучия (от веса до уровня образования) и данные о наличии неврологических (связанных с работой нервной системы) или психических (затрагивающих поведение человека) диагнозов. С помощью статистических методов они попробовали оценить, в какой степени генетические факторы определяют развитие тех или иных заболеваний. Оказалось, что большинство диагнозов коррелирует с умственными способностями человека, уровнем образования и чертами характера. При этом разные неврологические болезни связаны с наличием разных вариаций в ДНК, зато многие психические расстройства имеют общие ДНК-варианты. Это может послужить поводом пересмотреть классификацию психиатрических диагнозов.

Вечный вопрос биологии — определяется ли тот или иной признак генами или влиянием среды — не имеет однозначного ответа. В каждом конкретном случае соотношение между вкладом генетических и средовых факторов будет своим. Вычислить его часто бывает трудно, однако это не повод не пробовать. Исследуя генетические факторы риска для заболеваний нервной системы, мы убиваем сразу нескольких зайцев. С одной стороны, такие исследования позволяют оценить, в какой степени эти заболевания наследуются. Известно, что многие психические и неврологические патологии передаются из поколения в поколение (см. T. J. C. Polderman et al., 2015. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies). И чем точнее мы сможем оценить генетическую обусловленность болезни, тем четче будет прогноз для каждого пациента в зависимости от его семейной истории.

С другой стороны, как только удается найти конкретный участок генома, отвечающий за предрасположенность к заболеванию, становится лучше понятен механизм его развития. Можно выявить конкретные белки и мутации в них, приводящие к нарушениям в работе нервной системы. Так как мозг — сложная многофакторная конструкция, которую трудно изучать по частям, задачу поиска конкретных причин заболеваний иногда проще решать «изнутри», чем «снаружи». Например, заходя со стороны генома.

Проблема в том, что чем сложнее метод, тем больше должна быть выборка для того, чтобы исключить ошибки. Целью обсуждаемой работы был поиск в геноме испытуемых однонуклеотидных вариаций (SNP), связанных с психическими расстройствами и неврологическими заболеваниями (neurological disorder). Речь идет о самых маленьких — в один нуклеотид — различиях, которые только могут быть между последовательностями ДНК, кодирующими у двух людей один и тот же белок. Чтобы достоверно определить, в каком случае эти однонуклеотидные вариации имеют значение для функционирования нервной системы, нужны сотни тысяч образцов. В обсуждаемой работе размер общей выборки составил 1 191 588 человек; данные собирали и обрабатывали сотрудники 649 лабораторий и медицинских центров.

Работа представляет собой компиляцию из нескольких исследований, объединенных общими методами (см. GWAS — Genome-wide association study, Полногеномный поиск ассоциаций). Исследователи брали у испытуемых образцы ДНК, секвенировали их и искали однонуклеотидные отличия. Затем эти отличия сопоставляли с другими сведениями, полученными о тех же людях: их психическими и неврологическими диагнозами, другими заболеваниями (например, сердечно-сосудистыми), а также более общими показателями здоровья и благосостояния. Таким образом, 1 191 588 человек — это сумма выборок во всех исследованиях.

В список исследуемых заболеваний вошли те, для которых удалось набрать достаточное количество образцов. При этом авторы опирались на общепринятую классификацию болезней (МКБ-10 — Десятый пересмотр Международной классификации болезней, ICD-10 Version:2016) и постарались взять хотя бы по одному заболеванию из большинства блоков, относящихся к психическим расстройствам и расстройствам поведения, а также к болезням нервной системы (рис. 2).

Рис. 2. Список исследованных психических и неврологических расстройств

Кроме заболеваний, связанных с нервной системой, авторов исследования интересовали другие показатели, которые могли так или иначе на эти заболевания повлиять. Поэтому они оценивали умственные способности людей (наличие высшего образования, успеваемость, решение тестовых заданий), личностные показатели (склонность к депрессии, экстравертность, невротизм и др.; см. Большая пятёрка (психология), Big Five personality traits), а также то, курил ли когда-нибудь испытуемый.

Наконец, чтобы оценить влияние общего состояния здоровья на наличие заболеваний нервной системы, они анализировали индекс массы тела (BMI) и рост, а также наличие сердечно-сосудистых (ишемическая болезнь сердца) и воспалительных (болезнь Крона) заболеваний (рис. 3).

Рис. 3. Список других параметров, учитывавшихся в исследовании. Q обозначает количественный параметр (оценивался по шкале), D — дихотомический (ответ вида да/нет)

После сбора данных в дело вступают статистические методы (подробно алгоритм описан в статье: B. Bulik-Sullivan et al., 2015. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits). Пусть у нас есть ряд однонуклеотидных вариаций (SNP), которые относительно распространены (частота каждого однонуклеотидного полиморфизма в популяции больше 5%). Мы подсчитываем их соотношение. Мы не знаем, какой из вариантов за что отвечает, но можем попробовать построить модель, предсказывающую частоту заболевания на основании частоты, с которой разные SNP встречаются в популяции. И для каждого заболевания рассчитывается общая наследуемость (common variant heritability) — та часть случаев заболевания, которую можно предсказать с помощью нашей модели. Это и есть тот самый вклад генетических факторов в развитие заболевания.

Затем можно проследить, связаны ли заболевания друг с другом, то есть предсказываются ли они одним и тем же распределением SNP в популяции. Это авторы называют генетической корреляцией заболеваний и признаков (см. генетический коэффициент корреляции)

Что удалось обнаружить:

1. Наследуемость признаков. Для большинства заболеваний наследуемость оказалась ниже, чем в предыдущих аналогичных исследованиях. Тот же эффект обнаружился и для поведенческих черт. А вот результат для когнитивных способностей оказался похож на более ранние оценки. Этому можно придумать несколько объяснений. Возможно, когнитивные способности действительно наследуются лучше, чем поведенческие особенности и предрасположенность к болезням. Или же когнитивные способности более точно измеряются, чем другие признаки. С другой стороны, важно учесть, что все предыдущие исследования проводились на гораздо меньших выборках. При расширении выборки в нее могло попасть больше людей, чей диагноз неточен и неверен, поэтому в результате наследуемость оказалась ниже.

Если же сравнивать наследуемость разных заболеваний между собой, то заметно, что чем раньше они проявляются, тем лучше наследуются (рис. 4).

Рис. 4. Наследуемость заболеваний в зависимости от возраста

2. Корреляции между заболеваниями. Многие психические расстройства оказались связаны друг с другом, но неравномерно. Так, корреляции обнаружились внутри «группы», состоящей из шизофрении, биполярного расстройства, тревожного расстройства, большого депрессивного расстройства и синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Вторая такая группа, связанная между собой, включает синдром Туретта, обсессивно-компульсивное расстройство и большое депрессивное расстройство. Шизофрения коррелировала почти со всеми исследованными заболеваниями. А вот посттравматическое стрессовое расстройство стоит особняком. Синдром Туретта и расстройство аутистического спектра также мало с чем коррелируют (рис. 5).

Рис. 5. Корреляции между психическими расстройства

С неврологическими заболеваниями всё оказалось несколько по-другому. Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также генерализованная эпилепсия и рассеянный склероз практически не коррелируют с другими заболеваниями. Только разные типы мигрени и эпилепсии достоверно связаны друг с другом (рис. 6).

Рис. 6. Корреляции между неврологическими заболеваниями

В целом психические и неврологические заболевания оказались практически не связаны друг с другом. Исключение составляет мигрень, у которой обнаружились корреляции с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, большим депрессивным расстройством и синдромом Туретта (рис. 7).

Рис. 7. Корреляции между психическими и неврологическими заболеваниями

По отношению к когнитивным способностям заболевания разделились на две группы. С некоторыми — синдромом дефицита внимания и гиперактивности, тревожным и депрессивным расстройствами, а также синдромом Туретта — корреляции когнитивных способностей были отрицательными. С другими — нервной анорексией (Anorexia nervosa), расстройством аутистического спектра, биполярным и обсессивно-компульсивным расстройствами — напротив, положительными. Что же касается дополнительных признаков, то наиболее сильные корреляции выявили между невротичностью и рядом заболеваний (нервная анорексия, мигрень, обсессивно-компульсивное расстройство и др.), а также между «депрессивной триадой» (снижением настроения и ангедонией, нарушением мышления и двигательной заторможенностью) и биполярным расстройством, синдромом дефицита внимания и гиперактивности и т. д.

Курение оказалось положительно связано только с синдромом гиперактивности и большим депрессивным расстройством. Наконец, другие заболевания, не связанные с нервной системой, показали разные результаты. Болезнь Крона не коррелировала с другими заболеваниями, что позволяет предположить отсутствие в них воспалительного компонента. А сердечно-сосудистые заболевания оказались связаны не только с инсультом, но и большим депрессивным расстройством (рис. 8).

Рис. 8. Корреляции между заболеваниями нервной системы и различными другими признаками (поведенческими, когнитивными, физиологическими)

Потребуется еще немало времени, чтобы проверить эти данные, интерпретировать каждую корреляцию и определить функцию участков генома, которые отвечают за конкретные заболевания. Однако некоторые выводы можно сделать уже сейчас.

Судя по полученным данным, с точки зрения генетики две группы заболеваний нервной системы — психические и неврологические — практически между собой не связаны, несмотря на то, что некоторые симптомы их могут быть общими (как, например, психоз при шизофрении и болезни Альцгеймера). Это значит, что их причины и патогенез принципиально различны.

В то же время, психические расстройства коррелируют друг с другом гораздо сильнее, чем неврологические. Это может означать, что существуют какие-то генетические особенности, являющиеся фактором риска сразу для множества заболеваний. Например, склонность к навязчивым идеям может перерастать в бред, сопровождающий многие заболевания, от нервной анорексии и обсессивно-компульсивного расстройства до шизофрении. Но также этот факт может свидетельствовать о том, что наша действующая классификация психических расстройств неточна. Возможно, в основе многих заболеваний, которые сейчас рассматриваются отдельно друг от друга, лежат общие механизмы возникновения. В таком случае, современная классификация отражает лишь общую симптоматику, но не пути развития болезней и требует основательного пересмотра.

Источник: The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain // Science. 2018. June 22. DOI: 10.1126/science.aap8757.

Полина Лосева

Источник

ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

О роли дегенерации впервые достаточно определенно высказался Б. Морель (1857). Он привел клинические доказательства о накоплении в вырождающихся семьях различных стигм дегенерации, так что в третьем-четвертом поколениях могут рождаться уже психически больные дети, обнаруживающие, например, признаки dementia praecox (преждевременного слабоумия). Со второй половины XX века изучение роли наследственности в происхождении психозов становится все более значимым. Клинический опыт с развитием генетики как точной науки стал подкрепляться доказательными сведениями о нарушениях структуры тех или иных генов, входящих в состав набора хромосом человека. Однако прямая жесткая связь генетических «поломок» с возникновением психических расстройств была установлена лишь для небольшого количества психических болезней. К ним в настоящее время относятся такие, как хорея Гентингтона (наличие патологического гена на коротком плече хромосомы 4), ряд дифференцированных олигофрений с четкой клинико-генетической диагностикой. В эту группу входят фенилкетонурия (аутосомно-доминантный тип наследования), болезнь Дауна (трисомия хромосомы XXI), болезнь Клайнфельтера (синдром XXY или XXXY), болезнь Мартина — Белл (синдром с ломкой хромосомы 10), синдром «кошачьего крика» (отсутствует часть хромосомы пятой пары), синдром XYY с признаками олигофрении и агрессивного поведения у мужчин.

Участие нескольких генов (их патология) в последнее время доказано в отношении болезни Альцгеймера. Повреждение генов с локализацией в хромосомах 1, 14, 21 приводит к раннему возникновению атрофической деменции с отложением амилоида в структурах мозга и гибелью нейронов. Дефект специфического гена в хромосоме 19 определяет позднее возникновение спорадических случаев болезни Альцгеймера. При большинстве эндогенных психических заболеваний (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз — МДП) по наследству передается определенный диатез, предрасположенность. Манифестация патологического процесса при этом часто провоцируется психогениями, соматогениями. Например, при шизофрении находят изменения в ряде генов — таких, как NRG (8р21-22), DTNBI (6р22), G72 (локус 13q34 и 12q24) и др. Кроме того, в качестве вероятного источника генов, сцепленных с психической патологией, рассматривают различные аллели генов глутаматных рецепторов.

Одним из ранних методов генетического исследования считается генеалогический метод, который заключается в анализе родословной, начиная с самого больного (пробанда). На существенную роль генетических факторов в развитии психозов при этом указывает увеличение частоты патологического признака у ближайших родственников пробанда и уменьшение его частоты у дальних родственников. Большое значение имеют популяционные исследования, в особенности международные многоцентровые.

Близнецовый метод позволяет более точно судить о степени вклада наследственных и средовых факторов в этиологию психозов. Принято считать, что конкордантность отражает вклад генетических факторов в возникновение болезни человека, и, наоборот, дискордантность между однояйцевыми близнецами определяется средовыми факторами. М. Е. Вартанян (1983) привел обобщенные (усредненные) данные по конкордантности однояйцевых близнецов (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) для шизофрении, МДП, эпилепсии (табл. 1).

Таблица 1. Обобщенные данные по конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов для ряда заболеваний, %

Как видно из табл. 1, ни при одном из изученных эндогенных заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100%. Интерпретация данных близнецовой конкордантности сталкивается с рядом трудностей. Например, по мнению психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая гораздо больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию, чем ДБ. Этим объясняются трудности абсолютно точного определения вклада генетических и средовых факторов при эндогенных психозах. В данном отношении помогают разработанные методы семейно-близнецового анализа (В. М. Гиндилис и др., 1978).

Наиболее значимым достижением последнего времени считается полное изучение генома человека, что сделало возможным формирование новой области в психиатрии — молекулярной психиатрии с молекулярно-генетическими исследованиями (ДНК-диагностика). Если раньше, например, у психиатров могли возникать трудности клинического различия между хореей Гентингтона и кататонической шизофренией в силу индивидуальных предпочтений и различия школ исследователей, то теперь возможна точная диагностика хореи Гентингтона с доказательностью поражения ряда локусов в коротком плече хромосомы 4.

Следующая глава >

Генетический анализ крови на психические заболевания

Генетические заболевания как причина психоза

Подбор препарата под ДНК пациента

Похожие главы из других книг: