Ген на рак молочной железы анализ крови

Альтернативные названия: ген рака молочной железы, выявление мутации 5382insC.

Рак молочной железы по-прежнему остается самой частой формой злокачественных новообразований у женщин, частота встречаемости составляет 1 случай на каждые 9-13 женщин в возрасте 13-90 лет. Следует знать, что РМЖ встречается и у мужчин – примерно 1% всех пациентов с этой патологией составляют мужчины.

Исследование онкомаркеров, таких как СА-15-3, РЭА, HER2, СА27-29, позволяет выявить заболевание на ранней стадии. Однако существуют методы исследования, с помощью которых можно определить вероятность развития рака молочной железы у конкретного человека и его детей. Подобным методом является генетическое исследование гена рака молочной железы – BRCA1, в ходе которого выявляются мутации этого гена.

Материал для исследования: кровь из вены или соскоб буккального эпителия (с внутренней поверхности щеки).

Зачем нужно генетическое исследование на РМЖ

Задача генетического исследования состоит в выявлении людей с высоким риском развития генетически детерминированного (предопределенного) рака. Это дает возможность предпринять усилия для снижения риска. Нормальные гены BRCA обеспечивают синтез белков, ответственных за защиту ДНК от спонтанных мутаций, способствующих перерождению клеток в раковые.

Пациентам с дефектными генами BRCA следует предохраняться от воздействия мутагенных факторов – ионизирующего излучения, химических агентов и др. Это позволит значительно снизить риск заболевания.

Генетическое исследование позволяет выявлять семейные случаи рака. Связанные с мутациями генов BRCA формы рака яичников и молочной железы обладают высокой степенью злокачественности – склонны к быстрому росту и раннему метастазированию.

Результаты анализа

Обычно, при исследовании гена BRCA1 он проверяется на наличие сразу 7 мутаций, каждая из которых имеет свое название: 185delAG, 4153delA, 3819delGTAAA, 2080delA, 3875delGTCT, 5382insC. Принципиальных отличий в этих мутациях нет – все они приводят к нарушению кодируемого этим геном белка, что ведет к нарушению его работы и повышению вероятности злокачественного перерождения клеток.

Результат анализа выдается в виде таблицы, где перечислены все варианты мутации, и для каждой из них указано буквенное обозначение вида:

• N/N – мутация отсутствует;
• N/Del или N/INS – гетерозиготная мутация;
• Del/Del (Ins/Ins) – гомозиготная мутация.

Интерпретация результатов

Наличие мутации гена BRCA говорит о значительном повышении риска развития у человека рака молочной железы, а также некоторых других видов рака – рака яичников, опухолей мозга, злокачественных опухолей простаты и поджелудочной железы.

Мутация встречается только у 1% людей, но ее наличие повышает риск возникновения РМЖ – при наличии гомозиготной мутации риск рака составляет 80%, то есть из 100 пациентов с положительным результатом в течение жизни у 80 разовьется рак. С возрастом риск онкологии увеличивается.

Выявление мутантных генов у родителей говорит о возможной передаче их потомству, поэтому детям, рожденным у родителей с положительным результатом анализа, также рекомендуется пройти генетическое обследование.

Дополнительная информация

Отсутствие мутаций в гене BRCA1 не гарантирует того, что у человека никогда не возникнет РМЖ или яичников, так как существуют и другие причины развития онкологии. В дополнение к этому анализу рекомендуется исследовать состояние гена BRCA2, расположенного совершенно в другой хромосоме.

Положительный результат на мутации, в свою очередь, не свидетельствует о 100% вероятности развития рака. Однако наличие мутаций должно явиться причиной повышенной онконастороженности пациента – рекомендуется увеличить частоту профилактических консультаций у врачей, более внимательно следить за состоянием молочных желез, нужно регулярно сдавать анализы на биохимические маркеры рака.

При самых незначительных симптомах, свидетельствующих о возможном развитии рака, пациентам с выявленными мутациями гена BRCA1 следует срочно пройти углубленное обследование на онкологию, включающее исследование биохимических онкомаркеров, маммографию, УЗИ молочных желез и УЗИ малого таза, мужчинам – УЗИ простаты.

Литература:

1. Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Амосенко Ф.А. и др. Генетические маркеры оценки риска развития РМЖ. // Тезисы ХII Российского онкологического конгресса. Москва. 18-20 ноября 2008 г. С.159.
2. J. Balmaña et al.,Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению у больных раком молочной железы с наличием BRCA­мутации, 2010.  

Выявление мутаций гена рака молочной железы 1 (BRCA1) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск рака молочной железы; оценить вероятность патологии у потомства.

Данный полиморфизм исследуется в составе следующих профилей лаборатории ИНВИТРО:

• 101 ГПМ VIP обследование – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 101 ГПЖ VIP — обcледование — гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПМ Ты и я – здоровая семья – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПЖ Ты и я – здоровая семья – гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПМ Здоровье ребенка – гены — мальчик (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПЖ Здоровье ребенка – гены — девочка (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 104ГП Здоровый образ жизни – гены (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 105ГП Я здоров – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 106ГП Я здорова – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 113ГП Онко – гены для женщин
• 124ГП Онко – гены для женщин – минимум

Ген BRCA1 кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации (повреждения) ДНК и размножения клеток. В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA1 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность генома. Кроме того, белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген-зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации гена BRCA1 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Только 5 — 10% всех случаев рака молочной железы обусловлено мутацией гена BRCA1, однако, если мутация этого гена обнаружена у женщины, то риск рака молочной железы для нее составляет 50 — 80%. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций гена BRCA1, связанных с повышением риска рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишки, гортани, кожи и эндометрия. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. Мутации 185 del AG, 4153 del A, 5382 ins C являются наиболее частыми, выявляемыми при раке молочной железы.

Показания к назначению анализа:

• наличие у родственниц I и II степени родства рака яичников, молочной железы, рака молочной железы и яичников;
• наличие у консультирующейся рака молочной железы и/или яичников.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: цельная кровь (2 — 3 мл), взятая с ЭДТА.

Метод определения: ПЦР.

Сроки исполнения: 19 рабочих дней.

Варианты заключений: отсутствие или наличие мутаций с указанием названий.

Частота встречаемости мутаций в популяции: 1 — 2%.

Риск наличия мутации у потомства:

• 100% при генотипе одного из родителей +/+;
• 75% при генотипе обоих родителей -/+;
• 25% при генотипе родителей -/+ и-/-

Литература

1. Ursin G., Henderson B.E., Haile R.W. e.a. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? // Cancer Res.- 1997.- V. 57, N 17.- P. 3678 — 3681.
2. Karp S.E., Tonin P.N., Begin L.R. e.a. Influence of BRCA1 mutations on nuclear grade and estrogen receptor status of breast carcinoma in Ashkenazi Jewish women // Cancer.- 1997.- V. 80, N 3.- P. 435 — 441.
3. База OMIM +113705 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=113705

Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).

Рак молочной железы (РМЖ) — самое частое онкологическое заболевание, диагностируемое среди женщин. Рак яичников (РЯ) — основная причина смертельных исходов онкогинекологии вследствие бессимптомного течения заболевания на ранних стадиях (до 80% случаев РЯ обнаруживается на III-IV стадии болезни, когда эффективность лечения крайне низка).

Одним из эффективных подходов, способствующих раннему выявлению РМЖ и РЯ, является молекулярно-генетическое определение их наследственных форм. Данное исследование позволяет подтвердить наличие наследственной предрасположенности к раку и сформировать группы повышенного риска развития РМЖ и РЯ для патогенетически обоснованной профилактики рака и/или ранней диагностики рака на начальном этапе развития. Это позволяет существенно снизить заболеваемость и улучшить результаты своевременно предпринятого лечения.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:

• Семейный анамнез (заболевание было выявлено у ближайших родственников).
• Заболевание в раннем (до 40 лет) возрасте.
• Атипичные или множественные формы опухоли в одном органе.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Результат исследования: если мутация не обнаружена, в графе «Результат» вносят «Не обнаружено», в случае детекции мутации – «Обнаружено».

Пример результата исследования. Наследственный рак молочной железы и яичников.

Информационное приложение к результату.

Внимание!

• При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181011).
• Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
• Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования
• Заключение врача-генетика включает объяснение значения выявленного генотипа, возможные патогенетические механизмы, связанные с развитием тех или иных состояний, индивидуальные риски развития патологических состояний и рекомендации по предотвращению, диагностике и возможным подходам ведения пациента (по согласованию с лечащим врачом).

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

Анализ наличия основных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN. 

Выявление мутаций в анализируемых генах имеет прогностическое значение для определения риска развития рака молочной железы и/или яичников. Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациенток с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу. В рамках исследования проводится определение 10 наиболее частых для российской популяции мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и NBN:

1. BRCA1 c.68-69delAG (185delAG), 
2. BRCA1 c.181T>G (c.300T>G; C61G), 
3. BRCA1 c.1961insA (c.2080insA), 
4. BRCA1 c.1961delA (c.2080delA), 
5. BRCA1 c.4034delA (c.4154delA), 
6. BRCA1 c.5266insC (c.5382insC), 
7. BRCA2 c.5946deIT (c.6174delT), 
8. CHEK2 c.1100delC, 
9. CHEK2 IVS2+1G>A, 
10. NBN с.657del5.

Гены BRCA1 и BRCA2 (BREAST CANCER GENES 1&2) кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции восстановления ДНК и деления клеток. В интактном (немутантном) состоянии оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность генома. Кроме того, белковые продукты генов репрессируют транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к повышению уровня хромосомной нестабильности в клетках, что может способствовать их опухолевой трансформации. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций генов BRCA1 и BRCA2, связанных с повышением риска развития рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и др. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. При обнаружении мутации(й) в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и/или яичников составляет от 50 до 80%. 

Ген CHEK2 (CHECKPOINT KINASE 2) кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2. Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы.

Мутации с.1100delC, IVS2+1G>A гена CHEK2 являются наиболее распространенными. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1–1,4%. Среди российских пациенток частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%. Риск возникновения рака молочной железы у женщин–носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4–4,7 раза. Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных раком молочной железы.

Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме. 

Ген NBN (NIJMEGEN BREAKAGE SYNDROME) кодирует белок нибрин, который участвует в регуляции клеточного цикла, играет важную роль в восстановлении ДНК. Мутация c.657del5 в гене NBN в гомозиготном состоянии ассоциирована с развитием наследственного синдрома хромосомных поломок («Nijmegen breakage syndrome»). Гетерозиготное носительство мутаций NBN наблюдается преимущественно у славян и ассоциировано с повышенным риском развития рака молочной железы. Частота встречаемости мутации c.657del5 в славянской популяции составляет 0,5-0,7%.

Литература

1. Асланян М.М., Тарасов В.А., Литвинов С.С. и др. Связь полиморфизма генов, поддерживающих стабильность генома, с риском развития спорадической формы рака молочной железы у женщин. // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5, 2010 с.12. 
2. Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Амосенко Ф.А. и др. Генетические маркеры оценки риска развития РМЖ. // Тезисы ХII Российского онкологического конгресса. Москва. 18-20 ноября 2008 г. С.159. 
3. Nelson et al. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: Systematic Review to Update the U.S. Preventive Services Task Force Recommendation // Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Dec. Report No.: 12-05164-EF-1. 
4. Iyevleva et al. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients. // Cancer Lett. 2010 Dec 8; 298(2):258-63.
5. Levy-Lahad & Friedman. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Br J Cancer. 2007 Jan 15; 96(1):11-5. 
6. Tereschenko et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer. // Hum Mutat. 2002 Feb; 19(2):184. 
7. База OMIM (https://omim.org/entry/113705) 
8. База OMIM (https://omim.org/entry/600185)