Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Что такое фактор Виллебранда

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Участие фактора Виллебранда в гемостазе

Фактор Виллебранда — это вещество белковой природы, содержащееся в растворенном виде в плазме крови человека. Он вырабатывается клетками внутренней поверхности сосудов (эндотелием), а также клетками-предшественниками тромбоцитов в красном костном мозге. В небольшом количестве это вещество содержат также зрелые формы тромбоцитов.

У здорового человека процесс образования тромбов носит защитный характер и активируется или травмой кожи, сосудов и других органов, или сильным изменением кровотока в сосуде и повреждением его внутренней стенки. Тромбообразование останавливает кровопотерю благодаря быстрому «заделыванию дыр» в месте повреждения, а затем свою роль начинают выполнять силы регенерации организма, которые полностью или частично восстанавливают разрушенные ткани.

В случаях, когда повреждается только внутренняя стенка сосуда, этот дефект закрывают собой в основном тромбоциты. Фактор Виллебранда отвечает за первый этап тромбообразования: он активируется повреждением эндотелия и способствует прикреплению тромбоцитов к месту дефекта в стенке сосуда. Таким образом фактор Виллебранда является связующим звеном между внутренней поверхностью сосуда и образующимся тромбом.

Норма

В норме средняя концентрация фактора Виллебранда в венозной крови составляет 10 мг/л. В результатах анализов чаще указывается не концентрация этого вещества, а процентное значение, указывающее, на сколько отличается фактическое содержание его в исследуемой крови от среднего. Норма в таком случае составляет 50 — 160 %.

Повышенный уровень

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Варикозное расширение вен — причина повышенного уровня фактора

Концентрация фактора Виллебранда в крови может колебаться у здоровых людей в широких пределах. Значения, превышающие нормальные цифры, не всегда свидетельствуют о имеющемся заболевании, иногда небольшое повышение может вызвать:

физическая нагрузка, занятия спортом,
стресс и эмоциональное перенапряжение,
беременность,
прием контрацептивных препаратов.

В этих случаях рекомендуется повторить анализ, исключив предшествующие сдаче крови нагрузки и прием препаратов. При беременности фактор Виллебранда может оставаться повышенным вплоть до родов, не вызывая какую-либо патологию, однако такие результаты анализа требуют постоянного наблюдения за течением беременности.

Повышенный уровень фактора Виллебранда часто наблюдается при:

сахарном диабете первого и второго типа,
ишемической болезни сердца,
артериальной гипертензии,
атеросклерозе,
варикозной болезни вен.

Однако выявление этих заболеваний требует комплексного обследования, повышение уровня фактора Виллебранда в крови не является окончательным критерием для постановки диагноза.

Пониженный уровень

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Для исследования необходима венозная кровь

Пониженные значения наблюдаются при разных видах аутоиммунных заболеваний:

Системной красной волчанке;
Болезни Хашимото (аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом);
Системных заболеваниях соединительной ткани.

Наиболее низкие значения характерны для болезни Виллебранда — наследственной недостаточности свертывающей системы крови. Существует несколько типов этой болезни, для каждого из которых более часты свои уровни недостаточности:

1 тип — наиболее распространенный вид патологии. Фактор Виллебранда вырабатывается, но в недостаточных для нормальной свертываемости крови количествах.
2 тип — вырабатывается дефектный фактор, не способный полностью выполнять свои функции. Определяемые в крови значения при этом могут быть нормальными.
3 тип — фактор Виллебранда не синтезируется организмом вовсе. Это самый тяжелый и малораспространенный вариант заболевания, прогноз течения болезни часто неблагоприятный, болезнь начинает проявлять себя в раннем детском возрасте.

Показания к анализу

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Исследование назначается пациентам с атеросклерозом

Показаниями к анализу могут быть как симптомы, не исключающие патологию со стороны функции свертывания крови, так и имеющиеся заболевания, ведущие к поражению сосудистой стенки. В последнем случае фактор Виллебранда позволяет косвенным образом оценить, насколько сильно эндотелий (внутренняя часть сосудов) вовлечен в патологический процесс и затронут болезнью. Определение этого показателя показано при ряде сердечно-сосудистых заболеваний:

артериальной гипертензии,
состояниях после инфаркта миокарда,
ишемической болезни сердца,
атеросклерозе артерий.

Повышенные значения будут свидетельствовать о прогрессировании болезней сосудов и сердца, снижение уровня позволит узнать об эффективности проводимого лечения.

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Кровоточивость десен — показание к анализу

Однако в первую очередь анализ показан при подозрении на болезнь Виллебранда. К основным симптомам относятся:

Меноррагии — длительные и чрезмерно обильные менструации вплоть до маточных кровотечений;
Носовые кровотечения, которые трудно остановить;
Длительная и большая кровопотеря при относительно небольших повреждениях кожи, слизистых;
Гемартроз — поражение суставов обильным кровоизлиянием в суставную полость, которое возникает после незначительных ушибов;
Кровотечения из десен при чистке зубов;
Легкое появление гематом (синяков), часто не связанное с травмами.

Анализ рекомендуется при планировании беременности для обоих будущих родителей, если у них самих или прямых родственников наблюдаются симптомы патологии свертывания крови.

Подготовка и методика анализа

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Уровень фактора может определяться несколькими методами

Анализ проводится строго натощак, при этом после последнего приема пищи должно пройти 10-12 часов. За сутки до анализа нужно прекратить занятия спортом и избегать психоэмоционального напряжения, воздержаться от курения и приема алкоголя.

Для анализа берется венозная кровь, которая смешивается с антикоагулянтом (цитратом натрия) для предотвращения образования сгустка. Фактор Виллебранда может определяться при помощи метода агглютинации или иммуноферментного анализа.

Метод агглютинации основан на способности исследуемого фактора приводить к агглютинации (склеиванью) тромбоцитов в присутствии активирующих веществ. Для определения концентрации фактора Виллебранда в крови врач готовит серию разведений исследуемого образца, добавляя к нему нейтральный раствор. Затем в каждое из полученных разведений вносится активирующее агглютинацию вещество (ристоцетин А) и фиксируется полученный результат — последнее из разведений, где еще наблюдается склеивание тромбоцитов.

При иммуноферментном анализе используются специальные тест-системы, позволяющие определить фактор Виллебранда в крови путем его окрашивания специальными веществами-метками. Интенсивность окрашивания затем считывает специальный прибор, выдающий результат в единицах оптической плотности (окрашенности).

Лечение отклонений от нормы

Что такое фактор виллебранда в анализе крови

Для назначения лечения необходима консультация специалиста

Повышенные значения чаще всего свидетельствуют о низкой эффективности лечения основного заболевания (сахарного диабета, ишемической болезни сердца), для нормализации показателя требуется коррекция проводимой терапии.

При беременности повышение уровня концентрации фактора Виллебранда допустимо и лечения не требует, однако следует следить за иными показателями функции свертывания крови. Чрезмерное тромбообразование может вести к отслоению плаценты, эклампсии, тромбозу вен нижних конечностей и иным осложнениям течения беременности.

При выявленной наследственно патологии (болезни Виллебранда) дефицит фактора устраняется при помощи периодического переливания компонентов крови, в более легких случаях возможно применение десмопрессина. Это препарат, который повышает синтез и высвобождения фактора Виллебранда клетками эндотелия сосудов. Лечение должно начинаться как можно раньше, чтобы предотвратить опасные для жизни осложнения болезни.

Источник

Метод определения
Иммунотурбидиметрический.

Исследуемый материал
Плазма (цитрат)

Фактор Виллебранда (ФВ) – сложный мультимерный белок, который синтезируется: 1) эндотелиальными клетками сосудов, где он накапливается в гранулах – тельцах Вейбеля-Паладе; 2) мегакариоцитами красного костного мозга (содержится в альфа-гранулах циркулирующих тромбоцитов). Находящийся в плазме фактор Виллебранда имеет преимущественно эндотелиальное происхождение. В момент выхода из клеток он представлен очень крупными мультимерами (20-30 субъединиц). В плазме они становятся доступны регулирующему действию металлопротеазы ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), приводящей к деградации их размера и изменению свойств (более мелкие мультимеры менее активны в индукции тромбоцитов). Физиологическое удаление ФВ из циркуляции происходит путем рецептор-опосредованного эндоцитоза макрофагами. Содержание фактора Виллебранда в плазме проявляет связь с группой крови по системе ABO – ниже у лиц группы 0 (I).

Две важнейшие функции фактора Виллебранда связаны с гемостазом: 1) в результате контакта с субэндотелиальными структурами (коллагеном) при повреждении сосудов он меняет свою конформацию и связывается с тромбоцитами, индуцируя их адгезию и агрегацию в месте повреждения; 2) ФВ переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Нарушение этих функций при дефиците фактора Виллебранда ведет к патологии свертывания крови и склонности к кровотечениям вследствие дефекта образования тромбоцитарного тромба, а в тяжелых случаях – и вторичного дефицита фактора VIII (что клинически подобно гемофилии А).

Болезнь Виллебранда – наиболее распространенная наследственная коагулопатия (с частотой встречаемости от 0,5% до 1% популяции), обусловленная функциональным или количественным дефицитом фактора Виллебранда, может быть связана с аномалиями как непосредственно в гене VWF, так и иных генах. В лабораторной диагностике болезни Виллебранда рекомендовано использование комплекса тестов, включая: 1) оценку количества фактора Виллебранда (антигена); 2) его активности; 3) уровня фактора VIII (см. тест №1409 Фактор VIII, активность, %).

Следует учитывать, что фактор Виллебранда – острофазный реактант. Хронические и острые воспалительные заболевания, гипоксия, стресс, применение эстрогенов, различные процессы, связанные с дисфункцией сосудистого эндотелия, приводят к повышению его концентрации. Содержание фактора Виллебранда, как многих других белков, участвующих в свертывании, значительно растет в плазме крови при беременности, в среднем до 2,5 раз к 3-му триместру. Такие условия могут затруднять диагностику легких форм болезни Виллебранда.

Приобретенная дисфункция фактора Виллебранда (приобретенный синдром Виллебранда) была описана начально при СКВ, доброкачественной моноклональной гаммапатии, позднее – при аортальном стенозе и др. В 80% случаев это обусловлено дефицитом макромолекулярных мультимеров ФВ, по типу 2А болезни Виллебранда (см. раздел Интерпретация).

Ряд свидетельств указывает на то, что дисфункция фактора Виллебранда может быть связана не только с кровотечениями, но и с тромбозами. Первоначально такая роль ФВ была продемонстрирована для тромботической тромбоцитопенической пурпуры – патологии, обусловленной дефицитом ADAMTS13 и аккумуляцией высокомолекулярных мультимеров ФВ (характеризуется тромбоцитарными микрососудистыми тромбами с закупоркой сосудов, ишемией тканей и органной недостаточностью в отсутствие лечения). Фактор Виллебранда и ADAMTS13 вовлечены в процессы сосудистого воспаления и могут участвовать в тромботических осложнениях, сопровождающих малярию, сепсис, онкологические заболевания, тяжелую пре-эклампсию беременности и пр. Предполагается их участие в механизмах тромбозов не только мелких, но и крупных сосудов, а также и ранних процессах атерогенеза. Это привлекает внимание к фактору Виллебранда и в особенности к его мультимеризованным формам, как потенциальной мишени терапии.

Литература

Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Национальное гематологическое общество. 2014.
Лихачева Е.А. с соавт. Международный опыт диагностики и лечения болезни Виллебранда. Гематология и трансфузиология. 2013;58(4):45-49.
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1237н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гемофилии А, гемофилии В, болезни Виллебранда, редких геморрагических коагулопатиях и тромбоцитопатиях, протромботических состояниях, плановая первичная диагностика». 2012.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда у детей. — М. 2015.
Чернецкая Д.М. с соавт. Болезнь Виллебранда: сопоставление клинических, коагулологических и молекулярно-генетических данных. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):246–255. https://doi.org/10.35754/0234-5730-019-64-3-246-255.
Castaman G. Changes of von Willebrand Factor during Pregnancy in Women with and without von Willebrand Disease. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. 2013;5(1):e2013052. DOI: 10.4084/MJHID.2013.052
Gragnano F. et al. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:5620314. DOI: 10.1155/2017/5620314.
Itzhar-Baikian N. et al. Updated overview on von Willebrand disease: focus on the interest of genotyping. Expert Review of Hematology. 2019. DOI: 10.1080/17474086.2019.1670638
Jodkowska A. et al. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej Impact Factor. 2015;69:1215-1221
Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836-2846. DOI:10.1182/blood-2016-10-709857
The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. 19-е изд. — М.: Изд. «Ремедиум». 2015:4594.
Van Belle E. et al. von Willebrand Factor and Management of Heart Valve Disease. Journal of anaesthesia and critical care. 2019;73(9):1078-1088.
Wu M.D., Atkinson T.M., Lindner J.R. Platelets and von Willebrand factor in atherogenesis. Blood. 2017;129(11):1415-1419. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692673.
Материалы фирмы-производителя реагентов.

Источник

Локус: 12p13.3

Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF) — гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемостазе, а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда. Кодируется геном VWF, расположенным на 12-й хромосоме. Нехватка или дефекты фактора фон Виллебранда приводят к развитию болезни Виллебранда и многих других заболеваний, в числе которых тромботическая пурпура[en], синдром Гейде[en] и уремическо-гемолитический синдром[en].

Ген[править | править код]

Фактор фон Виллебранда кодируется геном VWF, расположенным на коротком плече 12-й хромосомы в локусе 13.3 (с 5 948 874-й по 6 124 670-ю пару оснований). Известно более 300 мутаций гена VWF, приводящих к болезни Виллебранда[1].

Биохимия[править | править код]

Синтез[править | править код]

VWF — крупный мультимерный гликопротеин плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров клетками эндотелия (в тельцах Вайбеля — Паладе), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью[2].

Структура[править | править код]

Мономер VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 аминокислотных остатков. Каждый мономер содержит ряд доменов, выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:

домен D’/D3 (домен типа D фактора фон Виллебранда[en]), который связывается с фактором свёртывания крови VIII;
домен А1, который связывается с гликопротеином Ib тромбоцитов, гепарином и, возможно, коллагеном;
домен А3 (домен типа A фактора фон Виллебранда[en]), который связывается с коллагеном;
домен С1, в котором мотив аргинин-глицин-аспартат (RGD) связывается с тромбоцитарным интегрином αIIbβ3 при активации тромбоцитов;
домен «цистеиновый узел», располагается на С-конце белка (домен типа C фактора фон Виллебранда[en]). Такой домен имеется также у тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и человеческого хорионического гонадотропина β (βHCG)[2].

После синтеза мономеры подвергаются N-гликозилированию[en], собираются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путём образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы[3]. VWF — один из немногих белков, несущих антигены системы групп крови ABO[en][2].

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 субъединиц массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 кДа. Функциональны только крупные мультимеры[2].

Мономеры и мультимеры VWF

Катаболизм[править | править код]

Биологическое разрушение (катаболизм) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном фермент ADAMTS13[en] — металлопротеиназа[en], которая разрезает VWF между остатками тирозина 842 и метионина 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами[4].

Функции[править | править код]

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF. Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием тромбина. Кроме того, VWF связывается с коллагеном (типа 1 альфа 1[en][5]), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект кооперативности[6]. VWF связывается с гликопротеином Ib, когда он формирует комплекс с гликопротеинами IX и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного напряжения сдвига, то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция коагуляции)[2].

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) крови, поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в тканях, в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов[2]. Скорость рефолдинга домена А2 VWF увеличивается в присутствии ионов кальция, благодаря чему VWF может функционировать как сенсор напряжения сдвига[7].

Клиническое значение[править | править код]

Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — геморрагическому диатезу кожи и слизистых оболочек, который выражается в носовых кровотечениях, меноррангии[en] и желудочно-кишечных кровотечениях[en]. Точка возникновения мутации определяет степень выраженности симптомов геморрагического диатеза[8]. Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, стеноз аортального клапана связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде (англ. Heyde’s syndrome)[9].

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление антителами. Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и микроангиопатической гемолитической анемии[en], при которой в узких сосудах накапливаются фибрин и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном мозг, а при уремико-гемолитическом синдроме — почки[10].

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический инсульт в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть группа крови пациента[11].

История изучения[править | править код]

Фактор назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с Аландских островов. Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию). Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от гемофилии и других форм геморрагических диатезов[12]. В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был выделен[en] фактор фон Виллебранда[2].

Примечания[править | править код]

↑ Genetics Home Reference: VWF.
↑ 1 2 3 4 5 6 7 Sadler J. E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 395—424. — doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.395. — PMID 9759493. [исправить]
↑ Lippok S., Kolsek K., Löf A., Eggert D., Vanderlinden W., Müller J. P., König G., Obser T., Röhrs K., Schneppenheim S., Budde U., Baldauf C., Aponte-Santamaría C., Gräter F., Schneppenheim R., Rädler J. O., Brehm M. A. Von Willebrand factor is dimerized by protein disulfide isomerase. (англ.) // Blood. — 2015. — doi:10.1182/blood-2015-04-641902. — PMID 26670633. [исправить]
↑ Levy G. G., Motto D. G., Ginsburg D. ADAMTS13 turns 3. (англ.) // Blood. — 2005. — Vol. 106, no. 1. — P. 11—17. — doi:10.1182/blood-2004-10-4097. — PMID 15774620. [исправить]
↑ Pareti F. I., Fujimura Y., Dent J. A., Holland L. Z., Zimmerman T. S., Ruggeri Z. M. Isolation and characterization of a collagen binding domain in human von Willebrand factor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1986. — Vol. 261, no. 32. — P. 15310—15315. — PMID 3490481. [исправить]
↑ Heidari M., Mehrbod M., Ejtehadi M. R., Mofrad M. R. Cooperation within von Willebrand factors enhances adsorption mechanism. (англ.) // Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society. — 2015. — Vol. 12, no. 109. — P. 20150334. — doi:10.1098/rsif.2015.0334. — PMID 26179989. [исправить]
↑ Jakobi A. J., Mashaghi A., Tans S. J., Huizinga E. G. Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain. (англ.) // Nature communications. — 2011. — Vol. 2. — P. 385. — doi:10.1038/ncomms1385. — PMID 21750539. [исправить]
↑ Sadler J. E., Budde U., Eikenboom J. C., Favaloro E. J., Hill F. G., Holmberg L., Ingerslev J., Lee C. A., Lillicrap D., Mannucci P. M., Mazurier C., Meyer D., Nichols W. L., Nishino M., Peake I. R., Rodeghiero F., Schneppenheim R., Ruggeri Z. M., Srivastava A., Montgomery R. R., Federici A. B. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. (англ.) // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. — 2006. — Vol. 4, no. 10. — P. 2103—2114. — doi:10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. — PMID 16889557. [исправить]
↑ Vincentelli A., Susen S., Le Tourneau T., Six I., Fabre O., Juthier F., Bauters A., Decoene C., Goudemand J., Prat A., Jude B. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 349, no. 4. — P. 343—349. — doi:10.1056/NEJMoa022831. — PMID 12878741. [исправить]
↑ Moake J. L. von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. (англ.) // Seminars in hematology. — 2004. — Vol. 41, no. 1. — P. 4—14. — PMID 14727254. [исправить]
↑ Bongers T. N., de Maat M. P., van Goor M. L., Bhagwanbali V., van Vliet H. H., Gómez Garc E. B., Dippel D. W., Leebeek F. W. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation, and genetic variability. (англ.) // Stroke; a journal of cerebral circulation. — 2006. — Vol. 37, no. 11. — P. 2672—2677. — doi:10.1161/01.STR.0000244767.39962.f7. — PMID 16990571. [исправить]
↑ Von Willebrand E. A. Hereditary pseudohaemophilia. (англ.) // Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. — 1999. — Vol. 5, no. 3. — P. 223—231. — PMID 10444294. [исправить]

Литература[править | править код]

Blackshear J. L., Kusumoto H., Safford R. E., Wysokinska E., Thomas C. S., Waldo O. A., Stark M. E., Shapiro B. P., Ung S., Moussa I., Agnew R. C., Landolfo K., Chen D. Usefulness of Von Willebrand Factor Activity Indexes to Predict Therapeutic Response in Hypertrophic Cardiomyopathy. (англ.) // The American journal of cardiology. — 2015. — doi:10.1016/j.amjcard.2015.11.016. — PMID 26705879. [исправить]
Hudzik B., Kaczmarski J., Pacholewicz J., Zakliczynski M., Gasior M., Zembala M. Von Willebrand factor in patients on mechanical circulatory support — a double-edged sword between bleeding and thrombosis. (англ.) // Kardiochirurgia i torakochirurgia polska = Polish journal of cardio-thoracic surgery. — 2015. — Vol. 12, no. 3. — P. 233—237. — doi:10.5114/kitp.2015.54459. — PMID 26702279. [исправить]
Li Y., Li L., Dong F., Guo L., Hou Y., Hu H., Yan S., Zhou X., Liao L., Allen T. D., Liu J. U. Plasma von Willebrand factor level is transiently elevated in a rat model of acute myocardial infarction. (англ.) // Experimental and therapeutic medicine. — 2015. — Vol. 10, no. 5. — P. 1743—1749. — doi:10.3892/etm.2015.2721. — PMID 26640545. [исправить]

Источник