Анализ крови при синдроме беквита видемана

Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость синдрома Беквитта-Видемана. Синдром Беквитта-Видемана (MIM №130650) — панэтнический синдром, обычно спорадический, но иногда может наследоваться как аутосомно-доминантный. Синдром Беквитта-Видемана встречается приблизительно у одного из 13 700 живорожденных.

Синдром Беквитта-Видемана вызван нарушением баланса экспрессии импринтированных генов в регионе р15 хромосомы 11. Эти гены включают транскрибируемые, но не транслируемые KCNQOT1 и Н19, и кодирующие белки гены CDKN1C и IGF2. В норме эти гены импринтированы и экспрессируются только из отцовского (IGF2 и KCNQOT1) или только материнского аллеля (HI9 и CDKN1C).

IGF2 кодирует инсулиноподобный фактор роста, стимулирующий рост; CDKN1C кодирует супрессор клеточного цикла, ограничивающий деление и рост клеток. Транскрипция РНК Н19 и KCNQOT1 подавляет экспрессию материнской копии IGF2 и отцовской копии CDKN1С соответственно.

Несбалансированная экспрессия импринтированных генов в 11р15 может происходить по множеству механизмов. Мутации в материнском аллеле CDKN1C обнаруживают в 5-10% спорадических случаев и в 40% семей с аутосомно-доминантным синдромом Беквитта-Видемана. Большинство пациентов с синдром Беквитта-Видемана, тем не менее, имеют снижение экспрессии материнского аллеля гена CDKN1С вследствие аномального импринтинга, а не мутации.

У 10-20% индивидуумов с синдромом Беквитта-Видемана снижение экспрессии материнской копии CDKN1C и повышение экспрессии IGF2 вызвано отцовской изодисомией 11р15. Поскольку соматическая рекомбинация, ведущая к сегментной однородительской дисомии, происходит после зачатия, больные с сегментной однородительской дисомией — мозаики, и для выявления изодисомии может потребоваться исследование других тканей, кроме крови.

Еще 1-2% больных с синдром Беквитта-Видемана имеют цитогенетически обнаруживаемую хромосомную аномалию, например, материнскую транслокацию, инверсию хромосомы 11 или дупликацию отцовской хромосомы 11р15. Таким образом, чтобы исключить структурную аномалию 11р15 при проведении генетического консультирования, необходимо кариотипирование родителей.

При синдроме Беквитта-Видемана также обнаружены редкие микроделеции в гене KCNQOT1 или Н19, нарушающие импринтинг. У остальных пациентов аномалии в импринтинге и экспрессии генов остаются невыясненными.

синдром Беквитта-Видемана

Патогенез синдрома Беквитта-Видемана

В ходе гаметогенеза и в раннем зародышевом развитии у мужчин и женщин устанавливаются различные типы метилирования ДНК в генах KCNQOT1 и Н19. Аномальный импринтинг при синдроме Беквитта-Видемана легче всего обнаружить при анализе метилирования ДНК в специфических участках CpG в генах KCNQOT1 и Н19. У 60% лиц с синдромом Беквитта-Видемана обнаруживают гипометилирование материнского аллеля KCNQOT1.

У других 2-7% больных гиперметилирование материнского гена Н19 снижает его экспрессию, что приводит к избыточной экспрессии IGF2. Несоответствующая экспрессия обоих родительских аллелей IGF2 может объяснить избыточный рост, наблюдаемый при синдроме Беквитта-Видемана. Аналогично снижение экспрессии материнской копии CDKN1С удаляет ограничение роста плода.

Фенотип и развитие синдрома Беквитта-Видемана

Синдром Беквитта-Видемана связан с пренатальным и постнатальным избыточным ростом. До 50% больных рождаются недоношенными и превышают массу тела, соответствующую гестационному сроку при рождении. Плацента также увеличена, а беременность часто осложняется многоводием.

Кроме этого, у новорожденных с синдром Беквитта-Видемана часто бывают такие осложнения, как омфалоцеле, макроглоссия, неонатальная гипогликемия и кардиомиопатия, приводящие к 20% смертности. Неонатальная гипогликемия обычно мягкая и непостоянная, но есть сообщения о некоторых случаях более серьезной гипогликемии.

Пороки развития почек и повышение кальция в моче с развитием нефрокальциноза и мочевых камней отмечают почти у половины больных. Гиперплазия различных сегментов тела или отдельных органов может выявляться уже при рождении и становится более или менее заметной со временем. Развитие больных обычно нормальное, если у них нет несбалансированной хромосомной аномалии.

Дети с синдромом Беквитта-Видемана имеют повышенный риск развития эмбриональных опухолей, особенно опухоли Вильмса и гепатобластомы. Общий риск новообразований у детей с синдромом Беквитта-Видемана приблизительно 7,5%; риск значительно снижается после достижения детьми 8 лет.

Особенности фенотипических проявлений синдрома Беквитта-Видемана:

• Возраст начала: пренатальный

• Пренатальное и постнатальное опережение роста

• Макроглоссия

• Омфалоцеле

• Висцеромегалия

• Эмбриональные опухоли в детстве

• Гемигиперплазия

• Почечные аномалии

• Адренокортикальная цитомегалия

• Неонатальная гипогликемия

Лечение синдрома Беквитта-Видемана

Оказание помощи детям с синдромом Беквитта-Видемана включает лечение имеющихся симптомов, например коррекцию омфалоцеле и гипогликемии. Макроглоссия может потребовать специальных методов вскармливания или занятий с логопедом. При крупных дефектах брюшной стенки, асимметрии длины ног и при пороках развития почек может оказаться необходимым хирургическое вмешательство.

Если имеется гиперкальциурия, может быть назначена терапия, направленная на уменьшение выделения кальция. Важно периодическое обследование на эмбриональные опухоли, поскольку они отличаются быстрым ростом и злокачественностью. Текущие рекомендации для исключения опухолей — УЗИ брюшной полости каждые 3 мес в течение первых 8 лет жизни и измерение сывороточного АФП каждые 6 нед в течение первых нескольких лет жизни.

синдром Беквитта-Видемана

Риск повторения — наследования синдрома Беквитта-Видемана

Риск повторения для сибсов и потомства детей с синдромом Беквитта-Видемана существенно изменяется в зависимости от молекулярной основы заболевания. См. таблицу риска повторения для различных молекулярных изменений.

Повышение риска синдрома Беквитта-Видемана при применении вспомогательных репродуктивных технологий

Вспомогательные репродуктивные технологии, например ЭКО и ИКСИ, становятся обычной процедурой, составляющей теперь во многих странах до 1-2% всех рождений. Ретроспективные исследования показали, что при беременностях, закончившихся новорожденными с синдромом Беквитта-Видемана, ЭКО использовалось в 10-20 раз чаще по сравнению с контролем. Риск синдрома Беквитта-Видемана после ЭКО оценивают как 1 на 4000, что в 9 раз выше, чем в общей популяции.

Причина повышенной встречаемости дефектов импринтинга после ЭКО неизвестна. Встречаемость синдрома Прадера-Вилли, дефекта отцовского импринтинга, после ЭКО не повышена, а частота синдрома Ангельмана, дефекта материнского импринтинга, после ЭКО повышается, что позволяет предположить специфические отношения между ЭКО и материнским импринтингом.

Поскольку отцовский импринтинг происходит задолго до ЭКО, а материнский происходит значительно ближе ко времени оплодотворения, роль ЭКО, как предрасполагающего к дефектам импринтинга фактора, требует серьезного анализа.

Пример синдрома Беквитта-Видемана. А.Б., 27-летняя беременная, обратилась в пренатальный диагностический центр для проведения ультрасонографии 2-го уровня и генетического консультирования после планового УЗИ, обнаружившего крупный для данного гестационного возраста мужской плод с возможным омфалоцеле. Беременность, первая у каждого из родителей, наступила самопроизвольно, без вспомогательных репродуктивных технологий.

После обследования ультрасонографией 2-го уровня семье выдано заключение, что плод имеет множество аномалий, наиболее соответствующих диагнозу синдрома Беквитта-Видемана, хотя не исключены и другие врожденные дефекты. Семейная пара решила не подвергаться процедуре амниоцентеза. Младенец родился кесаревым сечением в 37 нед с массой тела при рождении 9 фунтов и 2 унции (4 кг 140 г) и заметно увеличенной плацентой. Отмечены омфалоцеле, макроглоссия и вертикальные складки на мочках ушей.

Консультант-генетик поставил клинический диагноз синдрома Беквитта-Видемана. После развития гипогликемии ребенок переведен в палату интенсивного наблюдения и в течение 1 нед получал внутривенные вливания глюкозы; гипогликемия разрешилась спонтанно. Результаты оценки сердечно-сосудистой деятельности нормальные, омфалоцеле откорректировано хирургическим путем без осложнений. Исследование метилирования гена KCNQOT1 подтвердило дефект импринтинга в 11р15, соответствующий диагнозу синдрома Беквитта-Видемана.

Для исключения опухоли Вильмса рекомендовано каждые 3 мес УЗИ органов брюшной полости до достижения 8 лет и определение сывороточного АФП каждые 6 нед, как скрининговое обследование на гепатобластому, в течение первых 3 лет жизни. При последующих визитах, с учетом отрицательного семейного анамнеза и нормальных кариотипов родителей, дефект импринтинга в этой семье был расценен как спорадический случай синдрома Беквитта-Видемана с низким риском повторения.

— Также рекомендуем «Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение»

Оглавление темы «Наследственные болезни»:

Этические проблемы медицинской генетики. Классификация
Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
Синдром Беквитта-Видемана: причины, диагностика, лечение
Наследственный рак молочной железы и яичников: причины, диагностика, лечение
Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа: причины, диагностика, лечение
Синдром CHARGE: причины, диагностика, лечение
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): причины, диагностика, лечение
Болезни Крона: причины, диагностика, лечение
Муковисцидоз: причины, диагностика, лечение
Врожденная глухота — тугоухость: причины, диагностика, лечение

Источник

Синдром Беквита – Видемана — нарушение физического развития человека. Заболевание может проявляться яркими симптомами или протекать незаметно. Чаще обращают внимание на внешние признаки, которые хорошо видны визуально: когда ребенок при рождении имеет массу тела свыше четырех килограммов, рост — от пятидесяти шести сантиметров. При синдроме различные части тела непропорциональны и даже асимметричны: часто увеличен язык, большие уши, слишком пышные щеки.

Онлайн консультация по заболеванию «Синдром Беквита – Видемана».

Задайте бесплатно вопрос специалистам: Хирург.

Есть видимые дефекты брюшины, например грыжа. Детки склонны к новообразованиям, врожденным порокам сердца. Диагностируются увеличенные внутренние органы и низкий уровень сахара в крови (гиперинсулинизм), что может вызывать судороги. Если патология слишком тяжелая, возможен летальный исход.

Часто люди даже не знают о такой патологии, как синдром Беквита-Видемана, но болезнь диагностируют нередко: согласно статистическим данным, на каждые четырнадцать тысяч новорожденных рождается один ребенок с патологией.

Заболевание наследственного характера, развивается из-за изменений в одиннадцатой хромосоме. Выявить патологию в пубертатном периоде нельзя. В девяноста процентах случаев в семейном анамнезе родителей генетических отклонений не было. Остальные двадцать процентов передают болезнь по наследству.

Появиться синдром Беквита-Видемана может из-за таких причин:

генетический фактор;
спонтанная мутация.

В случае наследования передача происходит по аутосомно-доминантному типу: патология передается как мальчикам, так и девочкам. Симптомы заболевания не всегда будут проявляться у одного из родителей. Специалисты объясняют это как мозаичную форму, когда половина клеток с нормальным генотипом, а половина — изменены.

Бывает и спонтанное появление синдрома по невыясненным пока причинам, которые оказывают влияние на клетки зародыша еще в самом начале беременности.

Признаки синдрома Беквита-Видемана

Патология имеет как внешние, так и внутренние признаки, указывающие на ее развитие:

ребенок начинает быстро расти с раннего детства — темп роста начинает замедляться после восьми лет;
в некоторых случаях аномальное развитие частей тела происходит только с одной стороны, поэтому возникает асимметричность внешнего вида;
у некоторых детей слишком увеличивается язык, что вызывает трудности при глотании и дыхании;
сильно увеличиваются органы брюшной полости;
наблюдаются увеличенные ушные раковины;
аномальное развитие почек;
низкий уровень сахара в крови.

У детей повышен риск развития онкологии. Новообразованиям подвержены почки, могут возникнуть гепатобластомы и опухоль Вильмса.

При обращении будущих родителей к доктору будет проводиться генетическое тестирование, которое покажет возникшую мутацию. Это сложная процедура, помогающая диагностировать синдром в 80 % случаев.

Консультацию должен провести врач-генетик, который подскажет, какое обследование необходимо пройти, ведь процедура назначается индивидуально.

Выявить синдром Беквита-Видемана можно и у беременной женщины. Признаки патологии проявляются как осложнения при беременности:

большое количество околоплодных вод;
слишком высокий риск преждевременной родовой деятельности.

Выявить патологии можно во время проведения УЗИ.

Здоровье ребенка необходимо постоянно контролировать — если понадобится, оказать ему врачебную помощь.

в индивидуальном порядке необходимо следить за уровнем сахара в крови;
в течение жизни больные люди должны внимательно следить за здоровьем, потому что высок риск возникновения новообразований.

Необходимо отметить, что взрослые люди, которым в раннем детстве ставили такой диагноз, вполне нормально живут, не испытывая дискомфорта.

Если у новорожденного слишком увеличен язык, назначают оперативное вмешательство. В ходе проведения операции выполняют коррекцию формы языка. Избежать хирургического вмешательства не удастся, потому что дефект будет создавать проблемы во время кормления ребенка и при дыхании. В будущем речь будет искажена.

Проблему с увеличенными внутренними органами и пупочной грыжей решают с помощью хирургического вмешательства.

Консультацию проводят иммунолог и ортопед.

Таким детям очень нужна забота родителей. Ребенок не должен находиться на сквозняке, переохлаждаться. К тому же его необходимо оберегать от инфекционных заболеваний, ведь у больных детей часто низкий иммунитет, когда даже обычное респираторное заболевание может оказаться большой проблемой. Родители даже при небольших проблемах со здоровьем должны обращаться за помощью к специалисту.

В качестве профилактики еще до планирования беременности можно пройти специальные тесты, которые помогут обнаружить изменения хромосом у будущих родителей. Об этом задумываются редко, узнавая об отклонении уже после рождения ребенка с таким диагнозом.

Заболевание чаще передается по наследству, поэтому если в семье кто-то болен, вероятность рождения ребенка с патологией составляет 55 %.

На сегодняшний день, к сожалению, нет медикаментозного лечения синдрома. Если пара, где один из родителей или оба больны, хочет завести детей, единственным методом рождения здорового ребенка будет искусственное оплодотворение.

Прогноз для жизни вполне благоприятен, если вовремя выявить болезнь и оказать ребенку медицинскую помощь. За новорожденным должны хорошо ухаживать родители. Спустя некоторое время темп роста приходит в норму, а пропорции тела восстанавливаются.

Источник

Синдром Беквита – Видемана

Синдром Беквита – Видемана (СБВ, BWS, EMG, синдром «гигантизма с пуповинной
грыжей», МКБ 10 – Q87.3) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся
триадой признаков: омфалоцеле (центральный дефект передней брюшной стенки в
области пупочного кольца, через который из брюшной полости выпячиваются внутренние
органы, покрытые грыжевым мешком), макроглоссией (аномально большой язык) и
макросомией (крупные размеры тела).

Развитие синдрома Беквита – Видемана связано с нарушением баланса экспрессии
импринтированных генов в регионе 11p15.5 (KCNQOT1, Н19, CDKN1C и IGF2).

Синдром Беквита – Видемана впервые описали в 1969 г. патолог из США Дж. Б.
Беквит (J. B. Beckwith) [1] и германский педиатр Х.-Р. Видеман (H.-R. Wiedemann) [2].
Одно из названий синдрома Беквита – Видемана — EMG — образовано из первых букв
триады основных клинических симптомов: Exomphalos, Makroglossie, Gigantismus.

В 1999 г. был картирован ген KCNQOT1, мутации в котором связаны с 50 %
спорадических случаев синдрома Беквита – Видемана [8], а в 1995 г. был картирован
второй по значимости для развития заболевания ген — CDKN1C [7].

Распространенность и тип наследования

Синдром Беквита – Видемана встречается во всем мире со средней частотой 1
случай на 13 700 новорожденных. Болезни в равной мере подвержены и мальчики, и
девочки [3].

В подавляющем большинстве случаев синдром Беквита – Видемана является
спорадическим, т. е. генетическая мутация возникает впервые в семье. При семейной
форме заболевания синдром Беквита – Видемана имеет аутосомно-доминантный тип
наследования: достаточно получить от родителей хотя бы одну копию «дефектного» гена,
чтобы проявилась патология [4].

Синдром Беквита – Видемана дебютирует на первом году жизни. Родители
обращаются к врачу с жалобами на чрезмерный рост и вес ребенка, большой язык,
асимметрию тела, дефект передней брюшной стенки: омфалоцеле или пупочную грыжу.

Первичную диагностику проводит педиатр. При подозрении на синдром Беквита –
Видемана пациенту назначают анализ крови на глюкозу, инсулин, кальций и креатинин.
Также проводят КТ органов грудной клетки, МРТ и УЗИ брюшной полости,
рентгенографию грудной клетки, ЭХО КГ и ЭКГ. Для постановки клинического диагноза
СБВ требуется наличие по крайней мере трёх «больших» признаков или двух «больших»
и одного «малого» признака заболевания.

К «большим» признакам относятся:

дефект передней брюшной стенки: омфалоцеле или пупочная грыжа,
макроглоссия,
макросомия,
передние складки мочки уха и/или задние спиральные ямки (двусторонние или односторонние),
увеличенные размеры (висцеромегалия): печени, почек, селезенки, поджелудочной железы и надпочечников,
эмбриональное опухоли в детском возрасте,
асимметричный рост одной или нескольких частей тела — гемигиперплазия,
цитомегалия коры надпочечников плода, как правило диффузная и двусторонняя,
аномалии почек, в том числе медуллярная дисплазия с последующим развитием медуллярной губчатой почки,
отягощенность семьи по синдрому Беквита – Видемана,
расщелина нёба.

К «малым» признакам относятся:

многоводие, большая плацента и/или толстая пуповина при беременности,
преждевременные роды,
неонатальная гипогликемия,
пламенеющий невус (или «винные пятна») на теле,
кардиомегалия / структурные аномалии сердца / кардиомиопатия,
характерное лицо,
диастаз прямых мышц живота,
опережение костного возраста [3].

Для подтверждения диагноза синдрома Беквита – Видемана проводят
молекулярно-генетический анализ генов CDKN1C, H19, KCNQ1OT1 и IGF2 [3].

В неонатальный период пациенты с синдромом Беквита – Видемана подвержены
риску гипогликемии, которая приводит к поражению головного мозга. Поэтому таким
больным необходимо введение глюкозы.

Хирургическая помощь при синдроме Беквита – Видемана нужна, если у пациента
наблюдается омфалоцеле, требующее оперативного лечения, или различные опухоли. При
выраженной гемифациальной гиперплазии показана пластическая коррекция лица [3].

Прогноз при синдроме Беквита – Видемана напрямую зависит от сроков начала и
адекватности специализированного лечения. При постоянной корректировке стойкой
гипогликемии прогноз в целом благоприятный [5].

Развитие синдрома Беквита – Видемана связано с нарушением баланса экспрессии
импринтированных генов в регионе 11p15.5. В этом регионе расположены
транскрибируемые, но не транслируемые гены KCNQOT1 и Н19 и кодирующие белки
гены CDKN1C и IGF2. В норме эти гены импринтированы и экспрессируются только из
отцовского (IGF2 и KCNQOT1) или только материнского аллеля (HI9 и CDKN1C).

Ген IGF2 кодирует инсулиноподобный фактор роста, а ген CDKN1C — супрессор
клеточного цикла, ограничивающий деление и рост клеток. Транскрипция генов Н19 и
KCNQOT1 подавляет экспрессию материнской копии IGF2 и отцовской копии CDKN1С
соответственно.

Несбалансированная экспрессия импринтированных генов в регионе 11p15.5 может
происходить по множеству механизмов [6]. 50 % спорадических случаев синдрома
Беквита – Видемана ассоциированы с потерей метилирования гена KCNQOT1 на
материнской хромосоме. В 20 % спорадических случаев причиной заболевания становится
снижение экспрессии материнской копии CDKN1C и повышение экспрессии IGF2,
вызванное отцовской однородительской дисомией. Мутации в материнском аллеле гена
CDKN1C обнаруживают в 5–10 % спорадических случаев и у 40 % семей с аутосомно-
доминантным синдромом Беквита – Видемана. 5 % случаев синдрома связано с
гиперметилированием гена H19 на материнской хромосоме. Менее 1 % случаев
ассоциировано с цитогенетически видимой дупликацией и транслокацией/инверсией
участка 11p15 хромосомы 11 [3].

Ген H19: 5.3-KB DEL
Ген H19: 1.8-KB DEL
Ген KCNQ1OT1: DEL
Ген CDKN1C: 1-BP DEL/2-BP INS, 1086T-AG

Beckwith J. B. Macroglossia, omphalocele, adrenal cytomegaly, gigantism, and
hyperplastic visceromegaly. Birth Defects Orig. Art. Ser. V(2): 188–196, 1969
Wiedemann H.-R. Das EMG-Syndrome: Exomphalos, Makroglossie, Gigantismus und
Kohlenhydratstoffwechselstoerung. Z. Kinderheilk. 106: 171–185, 1969 [PubMed: 5797233]
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома
Беквита-Видемана. Москва – 2017
Kosseff A. L., Herrmann J., Opitz J. M. The Wiedemann-Beckwith syndrome: genetic
consideration and a diagnostic sign. (Letter) Lancet 299: 844 only, 1972. Note: Originally
Volume I [PubMed: 4111600]
Ситдикова И. В., Закиров К. З., Измайлова А. Х. Синдром Видемана-Беквита у
девочки в возрасте 2 месяцев // Казанский медицинский журнал. – 2009. – Т.90. — № 3. – С.
458–459
Безуглая А. А. Синдром Беквитта-Видемана // Материалы X Международной
студенческой научной конференции «Студенческий научный форум»
Matsuoka S., Edwards M. C., Bai C., Parker S., Zhang P., Baldini A., Harper J. W.,
Elledge S. J. p57(KIP2), a structurally distinct member of the p21(CIP1) Cdk inhibitor family, is
a candidate tumor suppressor gene. Genes Dev. 9: 650–662, 1995.[PubMed: 7729684]
Mitsuya K., Meguro M., Lee M. P., Katoh M., Schulz T. C., Kugoh H., Yoshida M. A.,
Niikawa N., Feinberg A. P., Oshimura M. LIT1, an imprinted antisense RNA in the human
KvLQT1 locus identified by screening for differentially expressed transcripts using
monochromosomal hybrids. Hum. Molec. Genet. 8: 1209–1217, 1999. Note: Erratum: Hum.
Molec. Genet. 8: 1585 only, 1999.[PubMed: 10369866]

Источник