Анализ крови на вилли брандта

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

Синонимы русские

Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.

Синонимы английские

Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.

Симптомы

Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
обильные и длительные менструальные кровотечения;
примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50 % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50 % случаев патология передается потомству.

Диагностика

Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.

Лабораторные исследования

Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер). Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

Общий анализ крови. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень эритроцитов и гемоглобина может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Рекомендуемые анализы

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Время свертывания крови и длительность кровотечения
Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
Общий анализ крови

Источник

Метод определения
Иммунотурбидиметрический.

Исследуемый материал
Плазма (цитрат)

Фактор Виллебранда (ФВ) – сложный мультимерный белок, который синтезируется: 1) эндотелиальными клетками сосудов, где он накапливается в гранулах – тельцах Вейбеля-Паладе; 2) мегакариоцитами красного костного мозга (содержится в альфа-гранулах циркулирующих тромбоцитов). Находящийся в плазме фактор Виллебранда имеет преимущественно эндотелиальное происхождение. В момент выхода из клеток он представлен очень крупными мультимерами (20-30 субъединиц). В плазме они становятся доступны регулирующему действию металлопротеазы ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), приводящей к деградации их размера и изменению свойств (более мелкие мультимеры менее активны в индукции тромбоцитов). Физиологическое удаление ФВ из циркуляции происходит путем рецептор-опосредованного эндоцитоза макрофагами. Содержание фактора Виллебранда в плазме проявляет связь с группой крови по системе ABO – ниже у лиц группы 0 (I).

Две важнейшие функции фактора Виллебранда связаны с гемостазом: 1) в результате контакта с субэндотелиальными структурами (коллагеном) при повреждении сосудов он меняет свою конформацию и связывается с тромбоцитами, индуцируя их адгезию и агрегацию в месте повреждения; 2) ФВ переносит в крови фактор свертывания VIII, защищая его от инактивации. Нарушение этих функций при дефиците фактора Виллебранда ведет к патологии свертывания крови и склонности к кровотечениям вследствие дефекта образования тромбоцитарного тромба, а в тяжелых случаях – и вторичного дефицита фактора VIII (что клинически подобно гемофилии А).

Болезнь Виллебранда – наиболее распространенная наследственная коагулопатия (с частотой встречаемости от 0,5% до 1% популяции), обусловленная функциональным или количественным дефицитом фактора Виллебранда, может быть связана с аномалиями как непосредственно в гене VWF, так и иных генах. В лабораторной диагностике болезни Виллебранда рекомендовано использование комплекса тестов, включая: 1) оценку количества фактора Виллебранда (антигена); 2) его активности; 3) уровня фактора VIII (см. тест №1409 Фактор VIII, активность, %).

Следует учитывать, что фактор Виллебранда – острофазный реактант. Хронические и острые воспалительные заболевания, гипоксия, стресс, применение эстрогенов, различные процессы, связанные с дисфункцией сосудистого эндотелия, приводят к повышению его концентрации. Содержание фактора Виллебранда, как многих других белков, участвующих в свертывании, значительно растет в плазме крови при беременности, в среднем до 2,5 раз к 3-му триместру. Такие условия могут затруднять диагностику легких форм болезни Виллебранда.

Приобретенная дисфункция фактора Виллебранда (приобретенный синдром Виллебранда) была описана начально при СКВ, доброкачественной моноклональной гаммапатии, позднее – при аортальном стенозе и др. В 80% случаев это обусловлено дефицитом макромолекулярных мультимеров ФВ, по типу 2А болезни Виллебранда (см. раздел Интерпретация).

Ряд свидетельств указывает на то, что дисфункция фактора Виллебранда может быть связана не только с кровотечениями, но и с тромбозами. Первоначально такая роль ФВ была продемонстрирована для тромботической тромбоцитопенической пурпуры – патологии, обусловленной дефицитом ADAMTS13 и аккумуляцией высокомолекулярных мультимеров ФВ (характеризуется тромбоцитарными микрососудистыми тромбами с закупоркой сосудов, ишемией тканей и органной недостаточностью в отсутствие лечения). Фактор Виллебранда и ADAMTS13 вовлечены в процессы сосудистого воспаления и могут участвовать в тромботических осложнениях, сопровождающих малярию, сепсис, онкологические заболевания, тяжелую пре-эклампсию беременности и пр. Предполагается их участие в механизмах тромбозов не только мелких, но и крупных сосудов, а также и ранних процессах атерогенеза. Это привлекает внимание к фактору Виллебранда и в особенности к его мультимеризованным формам, как потенциальной мишени терапии.

Литература

Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Национальное гематологическое общество. 2014.
Лихачева Е.А. с соавт. Международный опыт диагностики и лечения болезни Виллебранда. Гематология и трансфузиология. 2013;58(4):45-49.
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1237н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гемофилии А, гемофилии В, болезни Виллебранда, редких геморрагических коагулопатиях и тромбоцитопатиях, протромботических состояниях, плановая первичная диагностика». 2012.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда у детей. — М. 2015.
Чернецкая Д.М. с соавт. Болезнь Виллебранда: сопоставление клинических, коагулологических и молекулярно-генетических данных. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):246–255. https://doi.org/10.35754/0234-5730-019-64-3-246-255.
Castaman G. Changes of von Willebrand Factor during Pregnancy in Women with and without von Willebrand Disease. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. 2013;5(1):e2013052. DOI: 10.4084/MJHID.2013.052
Gragnano F. et al. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:5620314. DOI: 10.1155/2017/5620314.
Itzhar-Baikian N. et al. Updated overview on von Willebrand disease: focus on the interest of genotyping. Expert Review of Hematology. 2019. DOI: 10.1080/17474086.2019.1670638
Jodkowska A. et al. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej Impact Factor. 2015;69:1215-1221
Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017;129(21):2836-2846. DOI:10.1182/blood-2016-10-709857
The Merck Manual. Руководство по медицине. Диагностика и лечение. 19-е изд. — М.: Изд. «Ремедиум». 2015:4594.
Van Belle E. et al. von Willebrand Factor and Management of Heart Valve Disease. Journal of anaesthesia and critical care. 2019;73(9):1078-1088.
Wu M.D., Atkinson T.M., Lindner J.R. Platelets and von Willebrand factor in atherogenesis. Blood. 2017;129(11):1415-1419. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692673.
Материалы фирмы-производителя реагентов.

Источник

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – врожденная патология гемостаза, проявляющаяся количественным и качественным дефицитом плазменного фактора Виллебранда и повышенной кровоточивостью. Болезнь Виллебранда характеризуется спонтанным образованием подкожных петехий, экхимозов; рецидивирующими кровотечениями из носа, ЖКТ, полости матки; избыточной потерей крови после травм и операций, гемартрозами. Диагноз устанавливается по данным семейного анамнеза, клинической картины и лабораторного скрининга системы гемостаза. При болезни Виллебранда применяется трансфузия антигемофильной плазмы, местные и общие гемостатические средства, антифибринолитики.

Общие сведения

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – разновидность наследственного геморрагического диатеза, обусловленная недостатком или сниженной активностью плазменного компонента VIII-го фактора свертывания крови – фактора Виллебранда (VWF). Болезнь Виллебранда является распространенной патологией свертываемости крови, встречающейся с частотой 1-2 случая на 10 000 чел., а среди наследственных геморрагических диатезов стоит на 3-м месте после тромбоцитопатий и гемофилии А. Болезнь Виллебранда в равной мере диагностируется у лиц обоего пола, но в связи с более тяжелым течением чаще выявляется у женщин. Заболевание может сочетаться с соединительнотканной дисплазией, слабостью связок и гипермобильностью суставов, повышенной растяжимостью кожи, пролапсом клапанов сердца (синдромом Элерса-Данлоса).

Болезнь Виллебранда

Причины

Болезнь Виллебранда является генетически обусловленной патологией, вызываемой мутациями гена фактора VWF, локализующегося в 12 хромосоме. Наследование болезни Виллебранда I и II типов аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью (больные — гетерозиготы), III типа – аутосомно-рецессивное (больные — гомоозиготы). При III типе болезни Виллебранда имеют место делеции больших участков гена VWF, мутации или сочетание этих дефектов. При этом оба родителя обычно имеют легкое течение I типа заболевания.

Приобретенные формы болезни Виллебранда могут возникать как осложнение после множественных гемотрансфузий, на фоне системных (СКВ, ревматоидного артрита), сердечных (стеноз аортального клапана), онкологических (нефробластомы, опухоли Вильмса, макроглобулинемии) заболеваний. Эти формы болезни Виллебранда связаны с образованием аутоантител к VWF, избирательной абсорбцией олигомеров опухолевыми клетками или дефектами мембран тромбоцитов.

Патогенез

В основе болезни Виллебранда лежит количественное (I и III типы) и качественное (II тип) нарушение синтеза фактора Виллебранда — сложного гликопротеина плазмы крови, представляющего собой комплекс олигомеров (от димеров до мультимеров). Фактор Виллебранда секретируется клетками сосудистого эндотелия и мегакариоцитами в виде пропротеина, поступает в кровь и субэндотелиальный матрикс, где депонируется в a-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Паллада.

Фактор Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном (первичном) и в коагуляционном (вторичном) гемостазе. VWF является субъединицей антигемофильного глобулина (VIII фактора свертывания крови), обеспечивая его стабильность и защиту от преждевременной инактивации. Благодаря наличию специфических рецепторов, фактор Виллебранда опосредует прочную адгезию кровяных пластинок (тромбоцитов) к субэндотелиальным структурам и агрегацию между собой в местах повреждения кровеносных сосудов.

Уровень VWF в плазме крови в норме составляет 10 мг/л, временно повышается при физической активности, беременности, стрессе, воспалительно-инфекционных процессах, приеме эстрогенов; конституционально снижен у лиц с I группой крови. Активность фактора Виллебранда зависит от его молекулярной массы, наибольший тромбогенный потенциал отмечается у самых крупных мультимеров.

Классификация

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая. Тромбоцитарный тип (псевдо-болезнь Виллебранда) наблюдается при нормальном содержании VWF, но повышенном связывании его с соответствующим измененным рецептором тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда проявляется геморрагическим синдромом различной интенсивности – преимущественно петехиально-синячкового, синячково-гематомного, реже — гематомного типов, что определяется тяжестью и вариантом заболевания.

Легкие формы болезни Виллебранда I и II типов характеризуются спонтанным возникновением носовых кровотечений, небольших и умеренных внутрикожных и подкожных кровоизлияний (петехий, экхимозов), продолжительной кровоточивостью после травм (порезов) и хирургических манипуляций (экстракции зубов, тонзиллэктомии и др.). У девушек отмечаются меноррагии, маточные кровотечения, у рожениц — избыточная потеря крови во время родов.

При III типе и тяжелых случаях I и II типов болезни Виллебранда клиническая картина может напоминать симптомы гемофилии. Появляются частые подкожные геморрагии, болезненные гематомы мягких тканей, кровотечения из мест инъекций. Происходят кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), длительно некупируемые кровотечения при операциях, травмах, обильные кровотечения из носа, десен, ЖКТ и мочевых путей. Типично формирование грубых посттравматических рубцов.

При тяжелом течении болезни Виллебранда геморрагический синдром манифестирует уже в первые месяцы жизни ребенка. Гемосиндром при болезни Виллебранда протекает с чередованием обострения и почти полного (или полного) исчезновения проявлений, но при яркой выраженности может приводить к тяжелой постгеморрагической анемии.

Диагностика

В распознавании болезни Виллебранда важную роль играет семейный анамнез, клиническая картина и данные лабораторного скрининга сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза. Назначается общий и биохимический анализ крови, коагулограмма с определением уровня тромбоцитов и фибриногена, времени свертывания; ПТИ и АЧТВ, проводятся проба щипка и проба жгута. Из общих обследований рекомендовано определение группы крови, исследование общего анализа мочи, анализа кала на скрытую кровь, УЗИ брюшной полости.

Для подтверждения факта болезни Виллебранда определяют уровень VWF в сыворотке крови и его активность, ристоцетин-кофакторную активность с использованием методов иммуноэлектрофореза и ИФА. При болезни Виллебранда II типа, при нормальном уровне VWF и VIII факторов, информативно исследование фактора активации тромбоцитов (PAF), активности VIII фактора свертывания, агрегации тромбоцитов. Для пациентов с болезнью Виллебранда характерно сочетание сниженного уровня и активности VWF в сыворотке крови, удлинения времени кровотечения и АЧТВ, нарушения адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда требует проведения дифференциальной диагностики с гемофилией, наследственными тромбоцитопатиями. Кроме консультации гематолога и генетика, дополнительно проводятся осмотры отоларинголога, стоматолога, гинеколога, гастроэнтеролога.

Болезнь Виллебранда

Лечение болезни Виллебранда

Регулярного лечения болезни Виллебранда с малосимптомным и умеренно выраженным гемосиндромом не проводится, но у пациентов остается повышенный риск кровотечений. Лечение назначается в случае их возникновения во время родов, при травмах, меноррагиях, гемартрозе, профилактически — до хирургического и стоматологического вмешательства. Цель подобной терапии — обеспечить минимально необходимый уровень дефицитных факторов свертывания крови.

В качестве заместительной терапии показана трансфузия антигемофильной плазмы и криопреципитата (с высоким содержанием VWF) в дозах меньших, чем при гемофилии. При болезни Виллебранда I типа для прекращения кровотечения эффективно назначение десмопрессина. При легких и среднетяжелых формах геморрагий может применяться аминокапроновая кислота, транексамовая кислота. Для остановки кровотечения из раны используется гемостатическая губка, фибриновый клей. При повторяющихся маточных кровотечениях применяются КОК, в отсутствие положительного результата выполняется гистерэктомия — хирургическое удаление матки.

Прогноз и профилактика

В случае адекватного гемостатического лечения болезнь Виллебранда обычно протекает относительно благоприятно. Тяжелое течение болезни Виллебранда может привести к выраженной постгеморрагической анемии, фатальным кровотечениям после родов, серьезных травм и операций, иногда — субарахноидальным кровоизлияниям и геморрагическому инсульту. В целях профилактики болезни Виллебранда необходимо исключить браки между больными (в т. ч., родственниками), при наличии диагноза — исключить прием НПВС, антиагрегантных препаратов, избегать травм, точно выполнять рекомендации врача.

Источник