Анализ крови на свободную медь

Сегодня я хочу поговорить о пропорциях и соотношениях. Часто анализах бывает такая ситуация, когда используется соотношение различных показателей. Таков механизм расчет индекса инсулинорезистентности, коэффициента атерогенности и т.п. Но это достаточно хорошо изученные случаи. 

Важность соотношения цинк-медь впервые детально исследовал Брайан Уолш, который проводил свои работы еще с семидесятых, выясняя ключевые дисбалансы у психически нездоровых людей. Там о и нашел, что у них значительно чаще, чем у здоровых наблюдается понижение цинка и переизбыток меди. 

Соотношение меди к цинку не является пассивным показателем, а находится под контролем регуляторных систем организма. Поэтому данный показатель также является еще и весьма информативным. Если он заметно повышен, то однозначно нужно искать причину этого! При многих видах рака этот показатель повышается еще на ранней стадии. Также он повышен при оксидантном стрессе, воспалительных и инфекционных заболеваниях. 

По данным 10-летнего эпидемиологического обследования 5000 человек, из которых 133 заболели раком, высокий уровень меди обнаруживался уже за несколько лет до постановки диагноза. В другом исследовании авторы показали, что устойчивое нарушение этого показателя может быть ранним онкомаркером (serum Cu/Zn ratio may be used as a predictor for the presence of malignant gynecological tumors). 

Как измерить соотношение медь цинк (Cu to Zn ratio (CZr)). 

1. Сдайте анализы на медь, цинк и церулоплазмин. 

2. Убедитесь, что показатели в одной размерности и выражены в одинаковых единицах, мкг/дл. Так, для меди в наших лабораториях обычно референсное значение 70-150. В других лаборатория 60-120 и мне эти значения ближе. Некоторые исследователи, применительно к профилактике Альцгеймера, ставят целевые значения 90-110 по цинку и по меди. 

Что делать, если другая размерность? Если цинк выражен в микромоль/литр, то разделите его на 0,153, чтобы получить мкг на дл. Если медь выражена в в микромоль/литр, то разделите ее на 0,157, чтобы получить мкг на дл. 

3. Разделите значение меди на цинк выраженные в мкг/дл. У здоровых людей соотношение Cu/Zn обычно варьируется от 0,8 до 1,2. Оптимальным является соотношение 0,7-1,0. Например, уровень цинка у вас 82 мкг на дл, уровень меди 110 мкг на дл. Все формально в норме, но вот соотношение медь-цинк Cu/Zn = 110/80= 1,375 что немного выше нормы.

Причины изменения соотношения медь-цинк. 

Причины снижения цинка могут быть как диетические, так и перераспределительные, находящиеся в непосредственном управлении организмом. Так, добавки железа и кальция могут почти в 2 раза снижать усвоение цинка. Избыток грубых злаков с высоким содержанием фитиновой кислоты также заметно снижает уровень цинка. Наконец, ограничительные диеты с низким количеством животных продуктов имеют очень мало шансов обеспечить цинковый баланс. 

Помните, что из растительной пищи цинк всасывается намного хуже, чем из животной. Конкуренция между металлами начинается еще в кишечнике. Ведь там находится белок-переносчик двухвалентных металлов, который может транспортировать и железо, и медь, и цинк, и марганец. Медь может препятствовать всасыванию цинка, и даже в организме у них отношения доходят вплоть до антагонизма. 

Почему организм изменяет соотношение медь-цинк? 

Ученые выдвигают несколько версий. С одной стороны, такая реакция может быть частью стратегии по усилению иммуного ответа и увеличению уровня воспаления для активации иммунного ответа, частью стрессового ответа, способом повлиять на активность гормонов. 

Соотношение меди и цинка в плазме крови чувствительно к многим заболеваниям, связанным со старением. Высокое соотношение меди к цинку связано с увеличением риска смертности от любых причин у людей пожилого и старческого возраста. Авторы пишут, что изменения соотношения медь и цинк могут отражать адаптивные реакции при старении. 

Повышение уровня меди может быть отражением усиления воспаления при старении. Воспалительные стимулы, модулируя активность печени, влияют и на концентрацию меди и цинка в плазме крови. 

Так, на соотношение медь-цинк влияет уровень инсулина. Инсулин управляет синтезом альбумина, который и переносит цинк в плазме крови. При старении уровень альбумина и переносимого им цинка уменьшается. Также ученые допускают, что (Leyendecker et al., 2011) возможным является и механизм влияния инсулина через FOXO1 опосредованную экспрессию церулопазмина. В целом, на уровень церулоплазмина могут влять АКТГ, тироксин, эстрогены и кортикостероиды. Например, назначение метилпреднизолона приводит к заметному увеличению уровня меди и снижению цинка, что доказывает, что такое изменение может быть частью комплексного стрессового ответа. 

Снижение уровня цинка имеет важное значение как часть защитного ответа против различных возбудителей, которые используют цинк для роста. Например, в тканевом абсцессе, вызванном Staphylococcus aureus и в окружающих его тканях уровень цинка падает, а в здоровой ткани вокруг – повышается. Ученые рассматривают возможные механизмы регуляции этого, к ним относится цинковый переносчик Zip14 (Beker et al., 2012), уровень активности которого зависит от воспалительных сигналов, получаемых через ИЛ-6, Толл-подобный 4 рецептор и др. Вероятно, что поэтому уровень цинка при системном воспалении снижается. Увеличение уровня железа повышает активность макрофагов и их окислительные свойства. 

Там образом, взаимосвязь соотношения цинк-медь и воспаления сложная. С одной стороны, оба минерала связаны с работой таких ферментов как супероксиддисмутаза, с другой стороны их уровень регулируется воспалительными сигналами. Получается что-то по принципу усиления действия. 

Свободная медь и церулоплазмин. 

Важным показателем нарушения обмена меди является повышение уровня свободной, не связанной с церулоплазмином, меди. Медь прочно связывается с белками, а концентрация свободной меди в цитоплазме чрезвычайно низка. Важнейший орган метаболизма меди — печень, в ней она включается в ферменты и другие белки. А более 90% меди транспортируется из печени в периферические ткани в комплексе с церулоплазмином. Та часть меди, которая в крови не связана с церулоплазмином, называется свободная медь. 

Свободная (прямая, free non-ceruloplasmin-bound Cu (NCBC)) медь является неблагоприятным фактором, так как может вызывать внепеченочное повреждение тканей (нервной системы, почек, сердца, суставов) вследствии усиления оксидантного стресса и воспаления. Ведь как и железо, медь – переходный металл, а значит способна усиливать оксидантный стресс. В организме медь существует в двух состояниях – Cu2+ и Cu1+; а лёгкий переход между ними обеспечивает её окислительно-восстановительные свойства. 

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение. Это приводит к воспалению печени, её фиброзу и в итоге к циррозу. Чем выше там уровень меди – тем сильнее фиброз. Также избыток меди заметно усугубляет протекание всех видов гепатитов, включая алкогольный. Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге. Уровень свободной меди связан с тяжестью Альцгеймера.

Церулоплазмин – это наш друг и защитник. Его достаточный уровень защищает от сердечно-сосудистых заболеваний и предотвращает окисление жировых частиц в крови. Оценка концентрации церулоплазмина в сыворотке крови — это лучший тест для диагностики дефицита меди, т. к. во всех случаях дефицита меди он снижен. Церулоплазмин окисляет железо, как феррооксидаза, – переводит трехвалентное железо, поступающее в ЖКТ с пищей, в двухвалентное, и только в таком виде железо может быть использовано для синтеза гемоглобина, это помогает ферритину. А кроме того, фермент окисляет биогенные амины (гистамин и др.). 

Повышение уровня церулоплазмина связано с повышением уровня меди при остром и хроническом воспалении. Обратите внимание, что уровень свободной меди при этот также увеличивается. Церулоплазмин также участвует в окислении ионов железа, снижая их реактивности и способствуя поступлению железа в клетки. Отсутствие церулоплазмина приводит к накоплению железа и усилению гибели клеток, особенно нервных. Так, тяжесть и начало болезни Паркинсона связано с уровнем церулоплазмина. Ранние формы Паркинсона отмечаются заметно более низкими уровнями церулоплазмина, чем поздние. 

Как рассчитать уровень свободной меди? 

1. Подсчет. Нужно умножить значение церуплазмина в мг на дл на 3. Вы получите цифру, которая будет показывать количество связанной меди в мкг на дл.. Отняв ее цифру от общего количества, мы получим значение свободной меди. Например, мы имеем уровень церулоплазмина 

2. Пример. Уровень церуплазмина – 17 мг на дл (норма 40-80, у некоторых 20-60). Уровень меди – 103 мкг на дл. Считаем: 17*3 = 51. Значит свободной меди у нас 103-51=52 мкг на дл. Это превышение, нужно не более 25 мкг на дл. В процентах это будет 52 разделить на 103 и на 100% = 50, 4%. Это явное превышение свободной меди. 

3. Уровень свободной меди свыше 25 мкг на дл – это не очень хорошо (оптимально 5-15). Процент свободной меди оптимальный — 10%, нормальный – меньше 25%. 

4. При некоторых состояниях, например инфекциях, уровень церулоплазмина как белка воспаление, может быть заметно выше уровня меди.

Заключение. 

1. Соотношение цинк-медь более информативно, чем уровень каждого из показателей. Для здоровых людей оптимально соотношение 0,7-1,0. 

2. В случает сниженного уровня цинка важно оценить диету и назначить препараты цинка (идеально в виде аминокислотных или хелатных соединений). 

3. Важно помнить, что нарушение соотношения цинк-медь, не связанное с питанием, может иметь значение как маркер других заболеваний – важно исключить их наличие. Тем не менее, повышение показателя медь-цинк – это неблагоприятный прогностический фактор при сердечно-сосудистых и онкологических заболеваниях. 

4. Повышенный уровень меди и церулоплазмина может быть частью воспалительного синдрома, а не самостоятельным нарушением. Важно при этом оценить уровень С-реактивного белка и ИЛ-6. 

5. Повышенный уровень свободной меди коррелирует с тяжестью протекания заболеваний и их исходов. 

Литература.

Plasma copper/zinc ratio: an inflammatory/nutritional biomarker as predictor of all-cause mortality in elderly population. Biogerontology. 2010 Jun; 11(3):309-19. 

Correlation of copper/zinc ratio with superoxide dismutase activity and neutrophil-to-lymphocyte ratio in human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infected subjects HIV AIDS Rev 2018; 17, 1: 18-23 

Age (Dordr). 2012 Jun;34(3):539-52. doi: 10.1007/s11357-011-9252-2. Epub 2011 May 5. Cu to Zn ratio, physical function, disability, and mortality risk in older elderly (ilSIRENTE study). 

Stepien, M., Hughes, D J., Hybsier, S., Bamia, C., Tjønneland, A. et al. (2017) Circulating copper and zinc levels and risk of hepatobiliary cancers in Europeans. British Journal of Cancer, 116(5): 688-696 

Br J Nutr. 2012 Dec 14;108(11):1962-71. doi: 10.1017/S0007114512004382. 

The relationship between zinc intake and serum/plasma zinc concentration in adults: a systematic review and dose-response meta-analysis by the EURRECA Network. 

Prion. 2008 Jan-Mar; 2(1): 23–27. Ceruloplasmin fragmentation is implicated in ‘free’ copper deregulation of Alzheimer’s disease