Анализ крови на наследственный рак молочной железы

Рак груди может встречаться в нескольких поколениях одной семьи: у бабушки, мамы и дочери диагностируется злокачественная опухоль. Такие формы рака называют наследственными, и по мере развития онкогенетики стала понятна причина их возникновения. В 90-х годах прошлого века были открыты гены-онкосупрессоры, несущие информацию о белках, блокирующих процессы злокачественной трансформации клеток. Сейчас науке известно множество генов с такой функцией: BRCA1, BRCA2, CHEK2, CDH1, PTEN, STK11, но наибольшее практические значение получили BRCA1 и BRCA2.

Что это за загадочные аббревиатуры: BRCA1 и BRCA2?

Это сокращение английского словосочетания Breast Сancer, которое переводится как рак груди. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 – причина возникновения рака молочной железы у 5–10% женщин. Их роль в развитие онкологических процессов была открыта в 1994 году.

Гены BRCA1/BRCA2 кодируют белки, выполняющие в клетке функции супрессоров опухолевого роста. Они участвуют в восстановлении разрывов нитей молекул ДНК и участвуют в поддержании стабильности генома. Нарушение их работы ведет к нарастанию ошибок в ходе репарации ДНК. На клетки с поврежденным генетическим материалом действуют белки-регуляторы клеточного цикла и «отправляют» их в апоптоз – программируемую клеточную гибель. Однако, ошибки репарации вызывают нестабильность клеточного генома, что, в свою очередь, приводит к инактивации белков-регуляторов. Результат – приобретение клеткой способности к бесконечному делению и отсутствие у нее реакции на механизмы контроля – ключевой момент онкогенеза.

В моей семье были случаи рака молочной железы. Можно определить грозит ли мне наследственная форма РМЖ?

Да, можно. Для этого надо сдать генетический анализ в диагностической лаборатории. У вас возьмут образец венозной крови или соскоб со слизистой щеки и с помощью методов молекулярной диагностики изучат генетический материал ваших клеток. Если мутация есть, то результат анализа будет положителен. Однако тест рекомендуют проводить не всем людям, имеющим родственников с РМЖ. Основанием для назначения анализа здоровым женщинам служат следующие условия:

• двое и более ваших родственников болели раком груди, включая мужчин (отец, брат, дед);
• даже одному вашему родственнику диагноза РМЖ или рака яичников был поставлен ранее 40 лет;
• в вашей семье были случаи рака сразу обеих молочных желез;
• ваш возраст старше 20 лет.

У меня диагностирован рак молочной железы и врач рекомендовал сделать анализ на мутацию в генах BRCA1/BRCA2. Зачем?

Как правило, врачи направляют на генетический анализ и пациенток с уже диагностированным раком груди. На первый взгляд кажется, что в анализе нет смысла, ведь рак уже возник. Однако информация о наличии или отсутствии мутации помогает онкологу спланировать лечение и подобрать оптимальную для каждой формы болезни терапию, так как у наследственного РМЖ есть свои особенности течения.

Показаниями для выполнения теста служат:

• злокачественная опухоль, возникшая в молодом возрасте (до 35 лет);
• тройной негативный РМЖ;
• развитие рака одновременно в груди и яичниках;
• множественные опухоли.

Результат анализа на мутации в генах BRCA1/BRCA2 положительный. Что это значит?

Положительный анализ означает, что вы носитель мутации, которая повышает индивидуальный риск развития РМЖ до 40–80%, а также рака яичников до 40%. Нарушения структуры генов могут быть переданы потомству любого пола с вероятностью 50%. Ваши родные братья и сестры также могут быть носителями этой мутации с вероятностью 50%.

У мужчин мутация в генах BRCA1/BRCA2 также повышает риск возникновения рака груди и предстательной железы.

Но это не значит, что у вас обязательно разовьется рак молочной железы или яичников. Носители мутации могут прожить с ней всю жизнь и не заболеть РМЖ.

Анализ показал наличие мутации. Что делать в этом случае?

Вы можете предпринять ряд мер, которые позволят в определенной степени контролировать процесс развития болезни.

• Носители мутации должны проходить регулярное обследование груди начиная с 20 лет. «Золотым стандартом» в этом случае будет – МРТ молочных желез с контрастированием и УЗИ. Важная деталь: обследования проводятся поочередно, интервал между ними – 6 месяцев. То есть, сначала выполняется МРТ, а через полгода УЗИ. После 40 лет добавляется ежегодная маммография.
• Наличие мутации также говорит о том, что внешние факторы, вызывающие рак, могут оказать на вас большее действие, чем у людей без нее. Поэтому особенно важно изменить свой образ жизни: следить за весом, избегать неоправданной гормонотерапии, избыточного пребывания на солнце, облучения грудной области. Интересно, что ранние роды – доказанный способ защиты от РМЖ, не эффективны при носительстве мутантного гена.
• Один из методов профилактики – превентивная химиотерапия – применение препаратов, блокирующих рецепторы эстрогена в молочной железе, и исключающих избыточное деление ее клеток под действием гормона.
• Самый радикальный способ профилактики наследственного рака груди – превентивное удаление здоровых молочных желез, а также яичников. Мнения врачей по поводу эффективности этого метода неоднозначны. Удаляя ткани железы, мы устраняем «субстрат» для развития раковой опухоли, но при этом наносим женщине сильную психологическую травму. К тому же операция не исключает возникновение рака на 100%.

Результат анализа на мутации в генах BRCA1/BRCA2 отрицательный. Это значит, что у меня не будет рака молочной железы?

Нет. Это значит, что вы не носитель мутантного аллеля, несмотря на то, что ваши ближайшие родственники болели раком груди. Ваш риск заболеть РМЖ не выше среднего в популяции и равен 3–10%. Но это не значит, что можно не посещать маммолога и не проходить регулярную маммографию после 40 лет.

Правда, следует помнить о ложноотрицательных результатах. Они маловероятны, но возможны. Например, у женщины отягощенная наследственность по РМЖ и возникший в молодом возрасте рак груди, но анализ на мутации отрицательный. В этом случае возникают сомнения в точности полученных данных. Такая ситуация становится возможной, если РМЖ возникает из-за пока некартированной и соответственно неопределяемой мутации.

К сожалению, мутация в генах, повышающая вероятность развития раковой опухоли, остается с человеком на всю жизнь. Но предупрежден, значит вооружен. Внимательное отношение к своему здоровью, изменение образа жизни и регулярные профилактические обследования позволят держать возникновение опухоли под контролем.

Анастасия Хомякова, врач-диагност

Иллюстрации: Юлия Прососова

Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).

Рак молочной железы (РМЖ) — самое частое онкологическое заболевание, диагностируемое среди женщин. Рак яичников (РЯ) — основная причина смертельных исходов онкогинекологии вследствие бессимптомного течения заболевания на ранних стадиях (до 80% случаев РЯ обнаруживается на III-IV стадии болезни, когда эффективность лечения крайне низка).

Одним из эффективных подходов, способствующих раннему выявлению РМЖ и РЯ, является молекулярно-генетическое определение их наследственных форм. Данное исследование позволяет подтвердить наличие наследственной предрасположенности к раку и сформировать группы повышенного риска развития РМЖ и РЯ для патогенетически обоснованной профилактики рака и/или ранней диагностики рака на начальном этапе развития. Это позволяет существенно снизить заболеваемость и улучшить результаты своевременно предпринятого лечения.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:

• Семейный анамнез (заболевание было выявлено у ближайших родственников).
• Заболевание в раннем (до 40 лет) возрасте.
• Атипичные или множественные формы опухоли в одном органе.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Результат исследования: если мутация не обнаружена, в графе «Результат» вносят «Не обнаружено», в случае детекции мутации – «Обнаружено».

Пример результата исследования. Наследственный рак молочной железы и яичников.

Информационное приложение к результату.

Внимание!

• При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181011).
• Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
• Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования
• Заключение врача-генетика включает объяснение значения выявленного генотипа, возможные патогенетические механизмы, связанные с развитием тех или иных состояний, индивидуальные риски развития патологических состояний и рекомендации по предотвращению, диагностике и возможным подходам ведения пациента (по согласованию с лечащим врачом).

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

Информация об исследовании

Состав генетического комплекса:

1. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 5382InsC
2. Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 4153DelA
3. Рак молочной железы 2 (BRCA2). Полиморфизм: 6174DelT
4. Рак молочной железы 1 BRCA1: 185delAG
5. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3819delGTAAA
6. Рак молочной железы 1 BRCA1: 3875delGTCT
7. Рак молочной железы 1 BRCA1: 300 T>G (Cys61Gly)
8. Рак молочной железы 1 BRCA1: 2080delA

Рак молочной железы – самая распространённая форма рака у женщин. Так, в России, из всех женщин, заболевших раком, каждая пятая (21%) имеет именно эту патологию – рак молочной железы. 
Каждый год страшный диагноз слышат более 65 тысяч женщин, из них уходят из жизни более 22 тысяч. Хотя полностью избавиться от болезни на ранних стадиях возможно в 94% случаев. В этот комплекс входит определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Рак молочной железы и наследственность:

Рак молочной железы в семейной истории болезни вот уже многие годы считается фактором риска. Около ста лет назад были описаны случаи семейного  рака молочной железы, передающиеся из поколения в поколение. В некоторых семьях болеют только раком груди; в других появляются и другие виды рака. 
Около 10-15% случаев заболеваний раком молочной железы  – наследственные. Риск заболеть раком груди для женщины, мать или сестра которой болели этой болезнью, в 1,5-3 раза выше по сравнению с женщинами, чьи ближайшие родственники не болели раком молочной железы.
Рак молочной железы во всем мире считается наиболее исследованным онкологическим заболеванием. Каждый год появляется новая информация о природе этого онкологического заболевания и разрабатываются методики лечения.

Гены BRCA1 и BRCA2:

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течение жизни риску развития рака груди. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее,  в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ.

BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами.

Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов.

Риск заболевания раком груди у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2:

У женщин – носительниц мутаций в одном из генов BRCA1 и BRCA2, риск заболеть раком молочной железы и раком яичников (реже – другими видами рака) выше, чем у других.
Следует подчеркнуть, что степень риска заболеть раком груди меняется в зависимости от семейного анамнеза. Степень риска повторно заболеть раком груди у женщины – носительницы мутации, уже переболевшей раком груди, составляет 50%. Риск заболеть раком яичников у носительниц мутации в гене BRCA1 составляет 16-63%, а у носительниц мутации в гене  BRCA2 – 16-27%.

Показания к назначению исследования:

• В рамках программы скрининга и профилактики  рака молочной железы с целью выявления вероятности наследственной предрасположенности.
• Женщинам, у родственников которых была обнаружена мутация в одном из генов.
• Женщинам с раком молочной железы или яичников в семейном анамнезе.
• Женщинам, переболевшим раком груди до 50 лет или переболевшим двусторонним раком груди.
• Женщинам, переболевшим раком яичников.

Выявление мутаций гена рака молочной железы 1 (BRCA1) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск рака молочной железы; оценить вероятность патологии у потомства.

Данный полиморфизм исследуется в составе следующих профилей лаборатории ИНВИТРО:

• 101 ГПМ VIP обследование – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 101 ГПЖ VIP — обcледование — гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПМ Ты и я – здоровая семья – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПЖ Ты и я – здоровая семья – гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПМ Здоровье ребенка – гены — мальчик (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПЖ Здоровье ребенка – гены — девочка (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 104ГП Здоровый образ жизни – гены (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 105ГП Я здоров – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 106ГП Я здорова – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 113ГП Онко – гены для женщин
• 124ГП Онко – гены для женщин – минимум

Ген BRCA1 кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации (повреждения) ДНК и размножения клеток. В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA1 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность генома. Кроме того, белковый продукт гена BRCA1 репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген-зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации гена BRCA1 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Только 5 — 10% всех случаев рака молочной железы обусловлено мутацией гена BRCA1, однако, если мутация этого гена обнаружена у женщины, то риск рака молочной железы для нее составляет 50 — 80%. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций гена BRCA1, связанных с повышением риска рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишки, гортани, кожи и эндометрия. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. Мутации 185 del AG, 4153 del A, 5382 ins C являются наиболее частыми, выявляемыми при раке молочной железы.

Показания к назначению анализа:

• наличие у родственниц I и II степени родства рака яичников, молочной железы, рака молочной железы и яичников;
• наличие у консультирующейся рака молочной железы и/или яичников.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: цельная кровь (2 — 3 мл), взятая с ЭДТА.

Метод определения: ПЦР.

Сроки исполнения: 19 рабочих дней.

Варианты заключений: отсутствие или наличие мутаций с указанием названий.

Частота встречаемости мутаций в популяции: 1 — 2%.

Риск наличия мутации у потомства:

• 100% при генотипе одного из родителей +/+;
• 75% при генотипе обоих родителей -/+;
• 25% при генотипе родителей -/+ и-/-

Литература

1. Ursin G., Henderson B.E., Haile R.W. e.a. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? // Cancer Res.- 1997.- V. 57, N 17.- P. 3678 — 3681.
2. Karp S.E., Tonin P.N., Begin L.R. e.a. Influence of BRCA1 mutations on nuclear grade and estrogen receptor status of breast carcinoma in Ashkenazi Jewish women // Cancer.- 1997.- V. 80, N 3.- P. 435 — 441.
3. База OMIM +113705 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=113705