Анализ крови на фактор роста фибробластов

Эти факторы роста фибробластов (FGF) представляют собой семейство сигнальных клеток белков , которые участвуют в самых разнообразных процессах, в первую очередь в качестве важнейших элементов для нормального развития. Любые нарушения в их функции приводит к ряду пороков развития. Эти факторы роста , как правило , выступают в качестве системных или локально циркулирующих молекул внеклеточного происхождения , которые активируют рецепторы клеточной поверхности. Определяющее свойство FGFs является то , что они связываются с гепарином и гепарансульфатом . Таким образом, некоторые из них находятся быть поглощенным в внеклеточном матриксе тканей , который содержит гепарансульфат протеогликан и они освобождены локально на раны или ткани ремоделирования.

Семьи

У людей, 22 членов семейства FGF были идентифицированы, все из которых являются структурно родственные молекулы сигнализации :

• Члены FGF1 через FGF10 все связывают фибробластов рецепторов фактора роста (FGFRs). FGF1 также известен как кислый фактор роста фибробластов , и FGF2 также известна как основной фактор роста фибробластов .
• Члены FGF11 , FGF12 , FGF13 и FGF14 , также известный как FGF гомологичных факторов 1-4 (FHF1-FHF4), как было показано, имеют различные функции по сравнению с FGFs. Хотя эти факторы обладают удивительно похожа гомологией последовательности, они не связывает FGFRs и участвуют в внутриклеточных процессах , не связанных с FGFs. Эта группа также известна как «iFGF».
• Человек FGF18 участвует в развитии клеток и морфогенез в различных тканях , включая хрящ.
• Человеческий FGF — 20 был идентифицирован на основе его гомологии с Xenopus FGF — 20 (XFGF-20).
• FGF15 через FGF23 были описаны позже , и функции по — прежнему характеризуется. FGF15 является мышь ортолог человеческого FGF19 (нет человеческого FGF15) и, где их функции являются общими, они часто описываются как FGF15 / 19 . В отличие от локальной активности других FGFs, FGF15 / 19, FGF21 и FGF23 имеют гормональные системные эффекты.

Рецепторы

Млекопитающих рецептор фактора роста фибробластов семьи имеет 4 членов, Fgfr1 , Fgfr2 , FGFR3 и FGFR4 . В FGFRs состоит из трех внеклеточных доменов иммуноглобулина типа (D1-D3), однопролетный домена трансмембранного и внутриклеточного разделение тирозинкиназы домена. ФРФ взаимодействуют с доменами D2 и D3, причем D3 взаимодействий в первую очередь , ответственных за лиганд-связывающую специфичность (смотри ниже). Гепарансульфатом связывание опосредовано через домен D3. Короткий участок кислых аминокислот , расположенных между доменами D1 и D2 имеет авто-ингибирующей функции. Этот «кислота окна» мотив взаимодействует с сайтом связывания гепарансульфата , чтобы предотвратить активацию рецептора в отсутствии FGFs.

Альтернативный сплайсинг мРНК приводит к «B» и «C» варианты FGFRs 1, 2 и 3. С помощью этого механизма семь различных сигнализации FGFR подтипы могут быть выражены на поверхности клетки. Каждый FGFR связывается со специфическим подмножеством FGFs. Точно так же большинство ФРФ может связываться с несколькими различными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют как «универсального лиганда» , как оно способно активировать все 7 различных FGFRs. В противоположность этому , (фактор роста кератиноцитов, ФРК) FGF7 связывается только с FGFR2b (KGFR).

Сигнализации комплекса на поверхности клеток , как полагают, является тройной комплекс , образованный между двумя идентичными FGF лигандами, двух идентичных субъединиц, FGFR и один или два гепаран сульфата цепей.

история

Митогенная активность фактора роста была найдена в гипофизарных экстрактах по Armelin в 1973 году и дальнейшая работа Gospodarowicz как сообщалось в 1974 году описала более определенную изоляцию белков из экстракта коровьего мозга , которые, при тестировании в биопробах , который вызвал фибробласты к пролиферируешь , привели эти исследователи применять название «фактор роста фибробластов.» В 1975 годе , они дополнительно фракционируют экстракт с помощью кислого и основного рНа и выделяют два несколько различных форм , которые были названы «кислым фактором роста фибробластов» (FGF1) и «основным фактором роста фибробластов» (FGF2). Эти белки имели высокую степень гомологии последовательности среди их аминокислотных цепей, но были определены как различные белки.

Вскоре после FGF1 и FGF2 были выделены, другая группа исследователей выделила пару гепарина -связывающих факторов роста , которые они назвали HBGF-1 и HBGF-2, в то время как третья группа изолированной пару факторов роста , которые вызвали пролиферацию клеток в биопроб , содержащих кровеносных сосудов эндотелия клеток, которые они назвали ECGF1 и ECGF2. Эти независимо друг от друга обнаружены белки были в конечном счете показано, что одни и те же наборы молекул, а именно FGF1, HBGF-1 и ОУФТ-1 были все тот же фактор роста фибробластов кислой описывается Gospodarowicz, и др., В то время как FGF2, HBGF-2, и ФРЭК -2 были все же основной фактор роста фибробластов.

функции

ФРФ многофункциональные белки с широким спектром эффектов; они наиболее часто митогенами но и регуляторные, морфологические и эндокринные эффекты. Они поочередно называют « плюрипотентные факторами» роста и как «неразборчивыми» факторы роста из — за их многочисленные действия на нескольких типов клеток. Беспорядочное относится к биохимии и фармакологии концепции , как различные молекулы могут связываться и вызвать ответ от одного рецептора. В случае FGF, четыре подтипа рецептора , может быть активирован более чем двадцати различных FGF лигандов . Таким образом, функции FGFs в процессах развитий включают мезодермы индукцию, передне-задней кучность, развитие конечностей , нейронную индукцию и развитие нервной систему , а также в зрелых тканях / системах ангиогенеза , кератиноциты организацию и заживление ран процессов.

FGF , имеет решающее значение во время нормального развития обоих позвоночных и беспозвоночных животных и каких — либо нарушений в их функции приводит к целому ряду пороков развития.

ФРФ , секретируемое hypoblasts во время птичьей гаструляции играет определенную роль в стимулировании сигнального пути Wnt , который участвует в дифференциальном движении серповидных Koller в клетках в процессе формирования первичной полоски . Слева, ангиографии вновь образованной сосудистой сети в зоне передней стенки левого желудочка. Право, анализ количественного ангиогенеза эффекта.

Хотя многие ФРФ могут быть секретируются клетками , чтобы действовать на дальних целях, некоторые FGF действуют локально в ткани, и даже в пределах ячейки. Человек FGF2 происходит в низкой молекулярной массой (НММ) и высокой массы (HMW) молекулярных изоформ . НММ FGF2 в основном цитоплазматический и функция в аутокринном образе, в то время как HMW FGF2s ядерные и оказывают действия через интракринный механизм.

Одной из важных функций FGF1 и FGF2 является содействием эндотелиальных клеток пролиферации и физическая организация эндотелиальных клеток в трубчатые структуры. Таким образом , они способствуют ангиогенез , рост новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов . FGF1 и FGF2 , являются более эффективными , чем ангиогенными факторами сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF). FGF1 было показано в клинических экспериментальных исследованиях , чтобы вызвать ангиогенез в сердце.

А также стимулировать рост кровеносных сосудов, FGFs являются важными игроками в заживлении ран. FGF1 и FGF2 стимулирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов , которые приводят к грануляционной ткани , которая заполняет рану пространство / полости на ранней стадии процесса заживления ран. FGF7 и FGF10 (также известные как факторы рост кератиноцитов KGF и KGF2, соответственно) стимулирует ремонт поврежденной кожи и слизистых тканей, стимулируя пролиферацию, миграцию и дифференцировку эпителиальных клеток , и они имеют прямые хемотаксические воздействия на ремоделировании ткани.

В ходе развития центральной нервной системы , FGFs играют важную роль в нервной стволовой клетки пролиферации, нейрогенеза , аксона роста и дифференцировки. Сигнализации FGF , играют важная роль в содействии экономического роста площади поверхности развивающейся коры головного мозга за счетом уменьшения нейрональной дифференцировки и , следовательно , позволяя самообновление корковых клеток — предшественников, известных как радиальные глиальные клетки , и FGF2 , были использованы , чтобы вызвать искусственное gyrification из мозга мыши . Другой член семьи FGF, FGF8 , регулирует размер и расположение функциональных областей коры головного мозга ( Brodmann области ).

FGFs также важен для поддержания мозга взрослого. Таким образом, FGFs являются основными факторами , определяющими выживание нейронов как в процессе развития и во взрослом возрасте. Взрослый нейрогенез в пределах гиппокампа , например , в значительной степени зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2 — видимому, участвуют в регуляции синаптической пластичности и процессов отнести к обучению и памяти, по крайней мере , в гиппокампе.

В 15 exparacrine ФРФА секретируемые белков , которые связывают гепарансульфат и, следовательно, может быть связанно с внеклеточным матриксом тканей , которые содержат гепарансульфат протеогликаны . Это локальное действие FGF белки классифицируются как сигнализации паракринных , чаще всего через сигнальный путь JAK-STAT или рецептор тирозинкиназа (РКИ) путь.

Члены подсемейства Fgf19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 и FGF23 ) связывает менее плотно гепарансульфаты, и поэтому может действовать в качестве эндокринных мод на отдаленные тканях, такие как кишечник, печень, почки, жировая ткань и кость. Например:

• FGF15 и FGF19 (FGF15 / 19) получают путем кишечных клеток , но действуют на FGFR4 клетках печени -expressing для понижающей регуляции ключевого гена ( CYP7A1 ) в желчные кислоты пути синтеза.
• FGF23 получают кости , но действует на ФРФР1 -expressing клетки почки регулировать синтез витамина D и фосфатного гомеостаза.

Структура

В кристаллические структуры из FGF1 были решены , и установлено, что связано с интерлейкина 1-бета . Оба семейства имеют одинаковые бета трилистника сложить , состоящие из 12- ти многожильных бета-листовой структуры , с бета-листами , расположенными в 3 -х аналогичных лопастях вокруг центральной оси, 6 нитей , образующих анти-параллельные бета-бочку . В общем, бета-листы хорошо сохраняются и кристаллические структуры накладываться в этих областях. Промежуточные петли менее хорошо сохраняется — петля между бета-нитей 6 и 7 немного длиннее в интерлейкина-1 бета.

Клиническое применение

Дисрегуляция сигнальной системы FGF, лежит в основе целого ряда заболеваний, связанных с увеличением экспрессии FGF. Ингибиторы сигнализации FGF показали клиническую эффективность. Некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) были продемонстрированы для улучшения восстановления тканей (например, ожоги кожи, привитые и язвы) в диапазоне клинических условий.

Смотрите также

• Рецепторной тирозинкиназы
• Гранулоцитов колониестимулирующий фактор стимулирующий (G-CSF)
• Гранулоцитов-макрофагов колониестимулирующий фактор стимулирующий (GM-CSF)
• Фактор роста нервов (ФРН)
• Нейротрофины
• Эритропоэтин (ЕРО)
• Тромбопоэтин (ТПО)
• Миостатин (GDF8)
• Фактор дифференцировки роста 9 (GDF9)
• Gyrification
• нейрогенез
• Фактор роста фибробластов (FGF)
  • Фактора роста фибробластов 1 (FGF1)
  • Фактор роста фибробластов 2 (FGF2)
  • Фактор роста фибробластов 3 (FGF3)
  • Фактор роста фибробластов 4 (FGF4)
  • Фактор роста фибробластов 5 (FGF5)
  • Фактор роста фибробластов 6 (FGF6)
  • Фактор роста фибробластов 7 (FGF7 )
  • Фактор роста фибробластов 8 (FGF8)
  • Фактор роста фибробластов 9 (FGF9)
  • Фактор роста фибробластов 10 (FGF10)
  • Фактор роста фибробластов 11 (FGF11)
  • Фактор роста фибробластов 12 (FGF12)
  • Фактор роста фибробластов 13 (FGF13)
  • Фактор роста фибробластов 14 (FGF14)
  • Фактор роста фибробластов 15 (FGF15)
  • Фактор роста фибробластов 16 (FGF16)
  • Фактор роста фибробластов 17 (FGF17)
  • Фактор роста фибробластов 18 (FGF18)
  • Фактор роста фибробластов 19 (FGF19)
  • Фактор роста фибробластов 20 (FGF-20)
  • Фактор роста фибробластов 21 (FGF21)
  • Фактор роста фибробластов 22 (FGF22)
  • Фактор роста фибробластов 23 (FGF23)

Ссылки

Внешние ссылки

• Фибробласт + рост + факторы в США Национальной библиотеке медицина Медицинской предметных рубрик (MeSH)
• FGF5 в волос тонизирующие продукты
• FGF1 в косметической продукции